КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

 

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер 15-13-00017

НазваниеСоздание новых препаратов для борьбы с резистентными штаммами вируса гриппа путем направленных трансформаций природных терпеноидов

РуководительСалахутдинов Нариман Фаридович, Доктор химических наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук, Новосибирская обл

Период выполнения при поддержке РНФ 2015 г. - 2017 г.  , продлен на 2018 - 2019. Карточка проекта продления (ссылка)

Конкурс№6 - Конкурс 2015 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований по приоритетным тематическим направлениям исследований».

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах, 03-103 - Синтез, строение и свойства природных и физиологически активных веществ; медицинская химия и прогнозирование различных видов биоактивности

Ключевые словаТерпеноиды, монотерпены, химические трансформации, грипп, резистентность, стереоселективность, гетероциклические соединения, природные соединения, оптическая активность

Код ГРНТИ31.23.17

СтатусУспешно завершен

 

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Целью предлагаемого проекта является разработка препаратов новых структурных типов для борьбы с резистентными штаммами вируса гриппа на основе моно и дитерпеноидов. Несмотря на то, что природные соединения и их производные широко используются для поиска новых антивирусных средств, в настоящее время описаны лишь единичные примеры успешного применения монотерпенов в качестве базовых молекул для разработки средств против гриппа. Научная новизна поставленной задачи состоит, прежде всего, во впервые предложенных систематических исследованиях, направленных на создание новых средств против вируса гриппа различных структурных типов на основе моно- и дитерпеноидов. В рамках настоящего проекта мы предполагаем проведение большого объема исследований по синтезу на основе моно- и дитерпеноидов более сложных и структурно-разнообразных соединений, содержащих, в том числе, гетероциклические заместители, с целью обнаружения агентов новых структурных типов, активных против резистентных к применяющимся в настоящее время лекарственным препаратам штаммов вируса гриппа. Высокая вирулентность вируса гриппа и его способность быстро вырабатывать резистентность к использующимся химиотерапевтическим средствам делают разработку новых эффективных препаратов с возможно более широким спектром активности одной из первостепенных задач медицинской химии и вирусологии. Ее решение в рамках предлагаемого проекта позволит идентифицировать новые мишени для лекарственного вмешательства, определить оптимальные химические структуры в составе химических библиотек, изучить конкретные механизмы противовирусной активности и мишени приложения терпеновых соединений. В рамках предлагаемого проекта будет оценена способность вируса гриппа вырабатывать резистентность к новым противовирусным соединениям и определены структурные закономерности их взаимодействия с вирусными мишенями.

Ожидаемые результаты
Мы ожидаем, что в результате реализации настоящего проекта будут разработаны методы проведения направленных селективных превращений разнообразных моно- и дитерпеноидов, с применением которых будет синтезировано большое количество новых структурно-разнообразных соединений, перспективных для изучения их противовирусной активности. Имеющийся в настоящее время задел позволяет полагать, что среди полученных соединений будут идентифицированы новые противовирусные агенты различных структурных типов, активные против резистентных к применяющимся в настоящее время лекарственным препаратам штаммов вируса гриппа. Для наиболее перспективных агентов будут выявлены вирусные мишени и механизмы действия. Таким образом, успешная реализация предложенного проекта позволит создать существенный фундаментальный задел для разработки низкомолекулярных препаратов новых структурных типов, направленных на борьбу с гриппозной инфекцией. Это, в свою очередь, позволит в будущем эффективно бороться как с существующими в настоящее время, так и с новыми штаммами вируса гриппа, значительно снизив экономические потери от этого заболевания.

 

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Аннотация результатов, полученных в 2015 году
Успешно осуществлен синтез большого количества производных монотерпеноидов различных структурных типов. В частности, получены соединения, содержащие (1R,4R)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-илиден)этанаминовый фрагмент, соединенный с гетероатомными заместителями; новые соединения на основе камфоры и борнеола; соединения, сочетающие замещенный 7-гидроксикумариновый и монотерпеноидный фрагменты; а также большой набор гетероциклических веществ с гексагидрохроменовым остовом, в том числе содержащих атом фтора. При изучении противовирусной активности и цитотоксичности большинства полученных соединений в каждом из протестированном типе соединений обнаружены соединения, обладающие высоким индексом селективности, что делает перспективными дальнейшие химические модификации, направленные на идентификацию соединений-лидеров. Показано, что иминопроизводные камфоры обладают широким спектром противовирусной активности, включая способность подавлять репликацию различных лекарственно-устойчивых штаммов. Начато изучение механизма противовирусного действия иминопроизводных камфоры. Обнаружено, что механизм противовирусного действия этого типа соединений не связан с ингибированием протонного канала M2 – традиционной мишенью для амантадина и ремантадина, благодаря чему вещества изучаемого класса способны эффективно ингибировать штаммы вируса, устойчивые к адамантановым производным. Показано, что производные камфоры способны напрямую ингибировать вирусный гемагглютинин, препятствуя слиянию вирусной оболочки с клеточной мембраной.

 

Публикации

1. Зарубаев В.В., Гаршинина А.В., Третьяк Т.С., Федорова В.А., Штро А.А., Соколова А.С., Яровая О.И., Салахутдинов Н.Ф. Broad range of inhibiting action of novel camphor-based compound with anti-hemagglutinin activity against influenza viruses in vitro and in vivo Antiviral Research, Т. 120, С. 126–133 (год публикации - 2015) https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2015.06.004

2. Соколова А.С., Яровая О.И., Шернюков А.В., Гатилов Ю.В., Разумова Ю.В., Третьяк Т.С., Покровский А.Г., Киселев О.И., Салахутдинов Н.Ф. Discovery of a new class of antiviral compounds: Camphor imine derivatives European Journal of Medicinal Chemistry, Т. 105, С. 263-273 (год публикации - 2015) https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2015.10.010

3. A. Babina, V. Lavrinenko, O. Yarovaya, N. Salakhutdinov Study of Camphecin Influence on Mice Behavior in the Open Field Test Book of Abstracts, MedChem-2015, July 5-10, 2015, Novosibirsk, Russia, C. 141 (год публикации - 2015)

4. O. Mikhalchenko, D. Korchagina, K. Volcho, N. Salakhutdinov The Synthesis of Chiral Fluorine Containing Compounds Based on Monoterpenoids Book of Abstracts, MedChem-2015, July 5-10, 2015, Novosibirsk, Russia, C. 95 (год публикации - 2015)

5. T. Odarchenko, T. Khomenko, D. Korchagina, K. Volcho, N. Salakhutdinov Synthesis of Novel Monoterpenoid and Methoxyphenyl Substituted Coumarins Book of Abstracts, MedChem-2015, July 5-10, 2015, Novosibirsk, Russia, C. 239 (год публикации - 2015)

Аннотация результатов, полученных в 2016 году
Осуществлен синтез большого количества хиральных производных монотерпеноидов различных структурных типов, в том числе гетероциклических, получены гетероциклические производные на основе дитерпеноида дегидроабиетиламина. При изучении активности большинства полученных соединений против резистентных штаммов вирусов гриппа и их и цитотоксичности обнаружены соединения, обладающие высоким индексом селективности, что делает перспективными дальнейшие химические модификации, направленные на повышение их активности. Изучение механизма противовирусного действия иминопроизводных камфоры показало, что наибольшую активность они проявляют при добавлении в инфицированную клеточную культуру на ранних этапах вирусной репродукции. Показано, что основным механизмом противовирусного действия иминопроизводного камфоры камфецина является ингибирование процесса слияния мембран. При помощи последовательных пассажей в присутствии камфецина получены камфецин-резистентные штаммы вируса гриппа. Показано, что приобретение вирусом гриппа камфецин-резистентности приводит к резкому снижению его патогенности для мышей.

 

Публикации

1. Бабина А.В., Лавриненко В.А., Яровая О.И., Салахутдинов Н.Ф. Действие нового противовирусного агента камфецина на поведение мышей Бюллетень экспериментальной биологии и медицины (Bulletin of Experimental Biology and Medicine), 2016, № 9, 329 (год публикации - 2016)

2. Назимова Е.В., Штро А.А., Аникин В.Б., Патрушева О.С., Ильина И.В., Корчагина Д.В., Зарубаев В.В., Волчо К.П., Салахутдинов Н.Ф. Активность против вируса гриппа бром-содержащих (2R,4R(S),4aR,7R,8aR)-4,7-диметил-2-(тиофен-2-ил)октагидро-2H-хромен-4-олов, полученных из (-)-изопулегола Химия природных соединений (Chemistry of Natural Compounds), - (год публикации - 2016)

3. Патрушева О.С., Зарубаев В.В., Штро А.А., Оршанская Я.Р., Болдырев С.А., Ильина И.В., Курбакова С.Ю., Корчагина Д.В., Волчо К.П., Салахутдинов Н.Ф. Anti-influenza activity of monoterpene-derived substituted hexahydro-2H-chromenes Bioorganic & Medicinal Chemistry, V. 24, p. 5158–5161 (год публикации - 2016) https://doi.org/10.1016/j.bmc.2016.08.037

4. Рогачев А.Д., Яровая О.И., Аньков С.В., Хвостов М.В., Толстикова Т.Г., Покровский А.Г., Салахутдинов Н.Ф. Development and validation of ultrafast LC–MS/MS method for quantification of anti-influenza agent camphecene in whole rat blood using dried blood spots and its application to pharmacokinetic studies Journal of Chromatography B, Vol. 1036–1037, P 136-141 (год публикации - 2016) https://doi.org/10.1016/j.jchromb.2016.10.009

5. Соколова А.С., Яровая О.И., Баев Д.С., Шернюков А.В., Штро А.А., Зарубаев В.В., Салахутдинов Н.Ф. Aliphatic and alicyclic camphor imines as effective inhibitors of influenza virus H1N1 European Journal of Medicinal Chemistry, - (год публикации - 2016) https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2016.10.035

Аннотация результатов, полученных в 2017 году
Осуществлен синтез большого количества разнообразных по структуре хиральных производных монотерпеноидов, большинство из которых содержит гетероциклический фрагмент. Еще две группы веществ получены на основе дитерпеноидов склареола и дегидроабиетиламина. При изучении активности большинства полученных соединений против резистентных штаммов вирусов гриппа и их и цитотоксичности выявлены зависимости структура-активность и обнаружены соединения, обладающие высоким индексом селективности, перспективные для дальнейшей разработки. На основе анализа полученных результатов сделано предположение, что основной мишенью найденных производных монотерпеноидов может быть гемагглютинин, который важен на ранних стадиях вирусного цикла для присоединения к клетке и проникновения через мембрану.

 

Публикации

1. Ковалева К.С., Яровая О.И., Шернюков А.В., Зарубаев В.В., Штро А.А., Оршанская Я.Р., Салахутдинов Н.Ф. Synthesis of new heterocyclic dehydroabietylamine derivatives and their biological activity Chemistry of Heterocyclic Compounds, V. 53, N 3, 364–370 (год публикации - 2017) https://doi.org/10.1007/s10593-017-2058-0

2. Соколова А.С., Яровая О.И., Нефедов А.А., Салахутдинов Н.Ф. Разработка и валидация методики определения нового эффективного ингибитора вируса гриппа H1N1 в плазме крови Химико-фармацевтический журнал, - (год публикации - 2017)

3. Соколова А.С., Яровая О.И., Семенова М.Д., Штро А.А., Оршанская И.Р., Зарубаев В.В., Салахутдинов Н.Ф. Synthesis and in vitro study of novel borneol derivatives as potent inhibitors of the influenza A virus MedChemComm, V. 8, P. 960-963 (год публикации - 2017) https://doi.org/10.1039/c6md00657d

4. Суслов Е., Зарубаев В.В., Силта А.В., Пономарев К., Корчагина Д., Айне-Тора Д.М., Рейниссон Й., Волчо К., Салахутдинов Ф. Anti-influenza activity of diazaadamantanes combined with monoterpene moieties Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, V. 27, 4531–4535 (год публикации - 2017) https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2017.08.062

5. Хоменко Т.М., Зарубаев В.В., Оршанская Я.Р., Кадырова Р.А., Санникова В.А., Корчагина Д.В., Волчо К.П., Салахутдинов Н.Ф. Anti-influenza activity of monoterpene-containing substituted coumarins Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, V. 27, P. 2920–2925 (год публикации - 2017) https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2017.08.062

6. Салахутдинов Н.Ф., Волчо К.П., Яровая О.И. Monoterpenes as a renewable source of biologically active compounds Pure & Applied Chemistry, Volume 89, Issue 8, 1105-1117 (год публикации - 2017) https://doi.org/10.1515/pac-2017-0109

7. О.И. Яровая, А.С. Соколова, А.В. Шернюков, Т.С. Третяк, В.В. Зарубаев, Ю.П. Бельский, Н.В. Бельская, О.И. Киселев, В.А. Хазанов, Н.Ф. Салахутдинов ИМИНОПРОИЗВОДНЫЕ КАМФОРЫ, СОДЕРЖАЩИЕ АРОМАТИЧЕСКИЙ ИЛИ ГЕТЕРОАРОМАТИЧЕСКИЙ ФРАГМЕНТ, - ИНГИБИТОРЫ РЕПРОДУКЦИИ ВИРУСА ГРИППА (штамм A/California/07/09 (H1N1)pdm09) -, RU 2607451 (год публикации - )

8. - «Российские ученые разработали новый агент против вируса гриппа на основе природных соединений» РИА "Новости", 9 марта 2017 (год публикации - )

9. - Российские ученые синтезировали и протестировали соединения против вирусов гриппа Наука в Сибири, 25 августа 2017 (год публикации - )

Возможность практического использования результатов
не указано