Новости

27 января, 2016 15:06

Хаос призвали к порядку. Ученые сделали открытие, разложив по “полочкам” гены в ядре клетки.

Источник: Пресс-служба РНФ

- С тех самых пор, как пришел в науку, мне хотелось понять, каким образом очень длинная молекула ДНК оказывается упакованной в ядро клетки, - рассказывает Сергей Владимирович. - Причем не как-нибудь, не в скомканном виде, а так, чтобы активные ее части были доступны для считывания генетической информации. Здесь должны быть задействованы важные регуляторные механизмы. 

О ДНК мы знаем очень много. Но не будем забывать: во всех клетках, из которых построено наше тело, молекулы ДНК одни и те же, хотя клетки существенно различаются. Значительная часть закодированной в ДНК информации в каждой из таких клеток не используется, а как бы отложена про запас. Получается, что на какие-то гены выбор пал, а на какие-то ­ нет, для одних работа находится, другие ждут своей очереди. Но едва нарушается сложный этот выбор ­ механизм дает осечку и образуются раковые клетки. Процесс “распределения обязанностей” напрямую зависит от способа упаковки ДНК. 

Наш научный подход, возможно, отличался от многих других: с самого начала мы пытались объяснить, каким образом линейная ДНК-­белковая нить, которую называют хроматиновой фибриллой, укладывается в сложную трехмерную структуру. Используя современные методы анализа, определили, какие части хромосом чаще контактируют друг с другом, то есть уложены более компактно, а какие ­ менее компактно. Сопоставление полученных карт с информацией о том, какие гены работают и какие белки связаны с работающими и неработающими генами, позволило заключить, что способ укладки ДНК в ядре напрямую связан с чередованием работающих (активных) и неработающих (неактивных) генов. Чтобы понять, каким образом складывается трехмерная организация генома, смоделировали этот процесс на компьютере. На виртуальный полимер, состоящий из 10 500 шариков, представляющих простейшие субъединицы хроматиновой фибриллы, нанесли определенные метки, соответствующие работающим и неработающим генам. Выяснили, что шарики, несущие “неактивные” метки, могут залипать друг на друга, тогда как шарики, несущие “активные” метки, такой способностью не обладают. Затем предоставили возможность полимеру сворачиваться путем перебора различных конфигураций. И в какой-то момент хаос прекратится, ­ полимер сложится в структуру, весьма похожую на ту, которая существует в живых клетках. Компьютерная программа была построена таким образом, что процесс сворачивания полимера полностью определялся простыми физическими законами, характеризующими поведение макромолекул в растворах. Ничего сверхъестественного в полученном результате нет, однако, когда у нас это получилось, мы здорово обрадовались: ведь нам удалось представить, как сложные биологические процессы управляются физическими законами. Естественно, всех вопросов мы не решили, зато поняли базовый принцип формирования трехмерной структуры генома. Теперь предстоит разбираться с тем, как именно изменения базовой структуры обеспечивают возможность включения и выключения генов. Такова одна из ключевых и сверхсложных проблем современной биологии. 

Компактно упакованные сегменты хромосомы содержат гены, которые работают только в определенных типах клеток, и там эти структуры частично разворачиваются. Если удастся постичь, какие регуляторные механизмы контролируют этот процесс, мы серьезно продвинемся в понимании, как функционирует геном в целом. Безусловно, это облегчит жизнь ученым, но одновременно породит массу вопросов: что случится, например, если образовавшиеся изолированные домены вдруг объединятся? Или если какой-то ген оказался в той области ядра, где он находиться не должен? Раньше клеточное ядро рассматривали как колбу, в которой происходят различные химические процессы. Сейчас ясно, что клеточное ядро лучше уподобить офисному зданию, в котором каждая комната имеет определенное назначение. Попав в “неправильную комнату” в результате изменения конфигурации хромосомы, ген может оказаться под “дурным влиянием” и начать или, наоборот, перестать работать. Произойти это может, например, из-за хромосомных перестроек. Науке известно, что такие процессы обычны для раковых клеток и что определенные типы рака характеризуются присутствием в клетках вполне определенных хромосомных перестроек, перемещающих онкогены с одной хромосомы на другую. Что вносит наибольший вклад в развитие заболеваний, пока сказать сложно. Сегодня этот “узелок” - одна из “горячих” областей исследований. 

Но помимо теоретической была и чисто техническая проблема. Современная наука, как и производство, требует необходимых мощностей, наличия совершенной экспериментальной базы. Нам, считаю, повезло, что прозорливый ректор МГУ в тяжелейшие 1990­-е годы добился, чтобы университет получил супервычислитель, хотя он и стоил огромных денег, а поле деятельности для него еще не было определено. Без суперкомпьютера, как и системы математического моделирования, мы бы эту работу просто не осилили.

- Как называется ваше открытие и как оно было принято?

- Название мало что объяснит неподготовленному читателю. Поэтому скажу так: наша группа раскрыла механизмы самоорганизации ДНК-­белковой нити в трехмерную структуру. Более того, было продемонстрировано, что трехмерная организация генома крайне динамична и до известной степени различается в разных клетках. Фактически в клетках постоянно происходит перебор всевозможных конфигураций генома. Это чрезвычайно важно с биологической точки зрения, потому что объясняет, почему живой организм так быстро может отреагировать на изменение окружающей среды. Но коль скоро пространственная организация генетического аппарата важна для включения и выключения генов, подвижность этой организации предоставляет хорошие возможности для управления работой генов с помощью тех или иных внешних воздействий. Открываются большие перспективы для создания новых лекарственных препаратов. Сама по себе работа, о которой мы сейчас говорим, заняла порядка двух - двух с половиной лет. А подготовка - несколько десятилетий. Надо, что называется, жить с проблемой, чтобы предложить нечто концептуально важное для ее решения. В работе принимали участие ученые из разных областей науки: биологи Института биологии гена, биофака МГУ и Института молекулярной генетики, биоинформатики и физики из МГУ и Института проблем передачи информации. Мы все были увлечены этой проблемой и как бы дополняли друг друга. Биологам вроде бы все казалось очевидным, но до поры до времени они не могли это доказать. Отмечу вклад физиков: методом компьютерного моделирования они проиллюстрировали процесс укладки полимеров в предсказанную нами структуру. Вычислений потребовалась масса, поскольку в поисках равновесного состояния нашей модели мы продвигались вперед методом проб и ошибок, перебирая множество вариантов. Для изучения укладки полимера, состоящего из 10 500 блоков, в 3D-структуру, потребовалось трое суток работы суперкомпьютера “Ломоносов”. За секунду каждый его процессор совершает 10 тысяч операций, а в наших расчетах было задействовано 200 процессоров. Для построения усредненной модели расчеты пришлось повторить 12 раз. На обычном компьютере это сделать просто невозможно. Справиться с гигантской задачей мог только суперкомпьютер. И все же, за полгода мы эту работу завершили. Открытие было сделано в начале 2015 года, но потребовалась еще пара месяцев, чтобы изложить все на бумаге, подчистить “хвосты”, перепроверить, не вкрались ли ошибки. Проще говоря, нам нужно было убедиться, что все это правда. 

Мы опубликовали статью (замечу, далеко не первую) в престижном иностранном журнале с импакт-­фактором 14. Но можно было отдать ее и в более “крутое” издание. Однако мы к этому не особенно стремились: на мой взгляд, главное, чтобы журнал находился на определенном уровне, тогда не важно, какой именно это журнал - коллеги все равно заметят. Если же уровень ниже, то и читать не станут, посчитав халтурой, а если и посмотрят, то могут кое-что и украсть, не процитировав, ­ такое тоже бывает. В нашем случае, как только статья вышла, на нее сослался другой, более известный журнал, сделав ей фактически рекламу. Отмечу, что это исследование целиком принадлежит российским ученым, что по нынешним временам ­ большая редкость. В геномике отечественных работ, вызвавших такой резонанс, еще не было.

- Каким может быть практическое применение вашего открытия?

- Прежде всего, подчеркну: наша работа ­ фундаментальная. К сожалению, некоторые ответственные чиновники искренне убеждены, что заниматься надо исключительно практическими вопросами. Считаю это абсолютной глупостью: смешно требовать от академических ученых досконального знания практических проблем, которые они бы и решали. Однако убежден: любое новое знание рано или поздно найдет дорогу в практику. Вопрос в том, когда? В нашем случае, данные о пространственной организации генетического аппарата в клетке уже позволяют объяснять механизмы возникновения некоторых онкологических заболеваний. В предыдущем исследовании, выполненном совместно с французскими коллегами, нам удалось доказать, что даже простое перемещение генов внутри ядра клетки оказывается достаточным, чтобы ген, который не должен был работать, вдруг “включился”, и это вызвало лейкоз. Так возникло новое объяснение опаснейшего заболевания. А если удалось разобраться в его причинах и обнаружить врага, остается только найти способ, как от него избавиться. 
Теперь мы готовы под другим углом взглянуть на причины онкологических заболеваний. Появляется возможность поиска способов включения и выключения генов, причем механизмы для этого могут быть разными. Суть в том, чтобы понять, что именно идет не так - тогда можно будет с этим бороться. 

- Вы сделали открытие, у которого блестящие перспективы. Многое ли изменилось в вашей жизни?

- Практически ничего, только работы стало больше. Законченное исследование не просто фиксирует достигнутый результат, но и порождает массу вопросов. Поиск ответов заставляет двигаться дальше, причем в разных направлениях. И уж раз мы оказались несколько впереди всех наших коллег, то какие-то вещи можем сделать быстрее них - ведь нельзя забывать о конкуренции среди ученых. Еще до публикации мы понимали, куда надо двигаться, какие перспективы перед нами открываются. Другими словами, сегодня мы расширяем завоеванный плацдарм. Так что никакого почивания на лаврах. Да и как отказаться от того, что тебе интересно?

Пользуясь случаем, отмечу факт сотрудничества академической и университетской науки. Об этом много говорят, но у нас это действительно случилось, и результат на лицо. Следует сказать и о том, что без поддержки РФФИ и РНФ мы вряд ли бы многого достигли. Только публикация в ведущем иностранном журнале (не секрет, что за них, как и за цветные иллюстрации, приходится платить) стоила 250 тысяч рублей. Пять миллионов ушло на работы по массированному определению нуклеотидных последовательностей ДНК. А еще траты на реактивы и зарплату сотрудникам... При существующем уровне целевого финансирования даже индивидуальные гранты РНФ не всегда оказываются достаточными для поддержки работ такого уровня. Приходится объединять усилия нескольких коллективов, имеющих собственное финансирование. И еще один очень важный момент: такие прорывные работы помогают удержать в стране молодежь. Если она видит, что есть интересная, перспективная тема на острие мировой науки и над ней можно нормально работать, не отвлекаясь на поиск заработка, у нее отпадает необходимость переезда за границу. В немалом нашем коллективе кроме меня - одна молодежь. И это радует: не так важно, что кто-то уезжает, это естественно. Куда важнее, что многие остаются. Раньше такого не было.

28 марта, 2024
Ученые ИТМО создали более долговечные синие перовскитные светодиоды
Ученые ИТМО нашли новый способ получения синего излучения у перовскитных нанокристаллов. Он позвол...
28 марта, 2024
Ученые научились управлять мощностью электронного пучка в течение его импульса
В Институте сильноточной электроники СО РАН модернизирована уникальная научная электронно-пучковая...