В Институте терапии и профилактической медицины (филиал ФИЦ «Институт цитологии и генетики СО РАН») более тридцати лет проводится масштабная работа по мониторингу сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Ее цель — выявление факторов риска CCЗ в сибирской популяции, оценка их значимости и динамики для профилактики и лечения кардиологических заболеваний. О проводимых в институте исследованиях рассказывает заведующая лабораторией этиопатогенеза и клиники внутренних заболеваний Софья Малютина.
Софья Константиновна Малютина — доктор медицинских наук, профессор, автор и соавтор более 500 научных публикаций (индекc Хирша —33). С 2013 года возглавляет лабораторию этиопатогенеза и клиники внутренних заболеваний НИИ терапии и профилактической медицины СО РАМН. Сфера научных интересов — сердечно-сосудистые заболевания в сибирской популяции; субклинические кардиоваскулярные фенотипы, их генетические факторы и прогностическое значение; роль алкоголя в развитии и прогнозе ССЗ.
— Софья Константиновна, когда были начаты популяционные исследования?
— Первые работы по эпидемиологическому мониторингу сердечно-сосудистых заболеваний мы стали выполнять в 1984 году — тогда начался крупный проект MONICA, проходивший под эгидой Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ). Он представлял собой многонациональное исследование заболеваемости и смертности от ССЗ и оценку факторов риска. Наш институт был интегрирован в проект благодаря инициативе директора НИИ терапии академика РАМН, профессора Юрия Петровича Никитина, высоко оценившего важность популяционных исследований. После этого мы участвовали в ряде других международных и российских исследований ССЗ и активно продолжаем это направление. Нынешний директор НИИТПМ — академик РАН, профессор Михаил Иванович Воевода — много делает для развития этой области.
Самое крупное популяционное исследование риска ССЗ в Восточной Европе — HAPIEE-project. На сегодняшнем этапе проекта на базе нашего института проводится изучение изменения здоровья при старении и биомаркеров возраста в популяции предпенсионного и пенсионного возраста (4 000 человек старше 55 лет). Этот этап поддержан грантом РНФ.
Мы работаем в тесной коллаборации с зарубежными коллегам. Это Мартин Бобак и сэр Майкл Мармот — профессора эпидемиологии и общественного здоровья Университетского колледжа Лондона (Великобритания), Девид Леон — профессор эпидемиологии Лондонской школы гигиены и тропической медицины (Великобритания), Ян Стассен — профессор медицины, руководитель отдела гипертонии и сердечно-сосудистой эпидемиологии университета Лювена (Бельгия).
— Какова структура исследований?
— Прежде всего, это кросс-секционные обследования (скрининги), цель которых — сбор данных о наличии ССЗ, профиле биологических и поведенческих факторов риска, доклинических проявлений заболеваний. Выборки формируются случайным образом в ряде районов Новосибирска и включают несколько тысяч человек определенного возраста.
Периодические кросс-секционные обследования независимых выборок позволяют оценить динамику факторов риска в условиях меняющейся среды. С помощью серии повторных скринингов можно изучить индивидуальные траектории (возрастное изменение физиологических параметров человека) и выполнить уже долгосрочное перспективное наблюдение крупной популяционной выборки — когорты. В итоговом анализе учитывается вклад исходных факторов в индивидуальный риск заболевания и влияние на общий прогноз. Такой дизайн (когортный анализ) является самым надежным для доказательства и уточнения роли любого исходного фактора.
— Каковы факторы риска ССЗ в новосибирской популяции?
— Основных факторов риска ССЗ четыре: артериальная гипертензия (АГ) — хроническое заболевание, связанное с повышением артериального давления, ожирение, курение и гиперхолестеринемия — повышение холестерина в крови. Их распространенность остается достаточно высокой в новосибирской популяции в течение 30 лет наблюдения. Имеется специфика: высокая частота курения у мужчин и ожирения у женщин. Однако во второй декаде 2000-х впервые отмечено улучшение контроля АГ (до 30 %) и тенденция к снижению частоты гиперхолестеринемии, что связано с повышением качества лечения.
Стоит отметить, что данные по заболеваемости и смертности от ССЗ, полученные за 30 лет в новосибирской популяции, в среднем, близки к общероссийским. Так что можно условно экстраполировать результаты на всю страну.
— Каким образом проводится оценка значимости факторов риска?
— В нашем когортном исследовании мы наблюдали 10 тысяч человек в течение 10 лет (100 тысяч человеко-лет наблюдения) и провели мультивариантный анализ риска сердечно-сосудистых исходов. Такая оценка доказательна, поскольку в математическую модель закладывается не только изучаемый фактор, но и другие значимые для заболевания показатели — возраст, прочие факторы риска, социально-демографические параметры.
Благодаря мультивариантному подходу нам удалось описать вклад гипертриглицеридемии (повышенного уровня триглицеридов крови) в риск инфаркта миокарда и смертности от ССЗ с более высокими коэффициентами для женщин. Эти результаты получены впервые для российской популяции.
— Расскажите об этом подробнее.
— Традиционно прогноз риска ССЗ рассматривается исходя из уровней холестерина липопротеинов низкой плотности ЛПНП-ХС (так называемый «плохой» холестерин) и липопротеинов высокой плотности ЛПВП-ХС (так называемый «хороший» холестерин). Но сегодня особое значение придается холестерину «не-ЛПВП», который включает все атерогенные липидные фракции (ЛПНП-ХС, ХС липопротеинов очень низкой и промежуточной плотности, липротеин «а», хиломикроны и насыщенные триглицеридами ремнантные частицы).
Своими исследованиями мы подтверждаем патогенетическое значение гипертриглицеридемии в развитии атеросклероза, показав эффект на увеличение риска ишемической болезни сердца и ССЗ в целом. В большей степени это реализуется у женщин, что соответствует некоторым европейским данным. Этот анализ мы выполняли совместно с лабораторией биохимии (руководитель — член-корреспондент РАН, профессор Юлия Игоревна Рагино).
Помимо классических факторов риска ССЗ рассматриваются более 100 других — употребление алкоголя, наследственная предрасположенность, питание, а также структурно-функциональные фенотипы (количественные и качественные параметры, промежуточные в патогенезе ССЗ).
Имеется в виду вот что. Манифестные ССЗ развиваются не сразу: в процессе становления заболевания поражаются органы-мишени. Например, уже на начальной стадии АГ страдает миокард левого желудочка сердца — растет его масса (гипертрофия), повышается жесткость, увеличиваются камеры. Такие изменения приводят к сердечной недостаточности.
Оценивая выраженность структурно-функциональных фенотипов, мы можем исследовать, какие факторы (физиологические, биохимические, генетические и др.) оказывают влияние на раннее поражение органа-мишени, развитие заболевания и неблагоприятный исход.
В этой области важно стандартизованное фенотипирование. В нашем институте доктор медицинских наук, профессор Андрей Николаевич Рябиков инициировал внедрение международных биоимиджинговых протоколов по оценке сосудистой стенки, дисфункции миокарда.
— Какая роль отведена генетике?
— Основные ССЗ являются мультифакториальными — их развитие определяется генетической предрасположенностью и влиянием факторов внешней среды. На механизмы их развития влияют многие гены с незначительным эффектом каждого.
В наших работах мы показали наследуемость фенотипов изменения сосудистой стенки и миокарда, уровней артериального давления и выявили их ассоциации с определенными генетическими маркерами. Этот подход позволяет определять группы повышенного риска заболевания и проводить более агрессивную тактику в отношении профилактики (например, контроль артериального давления) на семейном и индивидуальном уровне.
— Расскажите об исследованиях теломер. Есть ли связь их длины с факторами риска и развитием ССЗ?
— На сегодняшний день публикации по данной теме отражают противоречивые результаты. Одна часть исследований доказывает связь, другая — не обнаруживает ассоциаций.
Теломеры состоят из повторов нуклеотидных последовательностей, они находятся на концах хромосом и предохраняют ДНК от деградации. По сути, имеют защитную функцию. Длина теломер отражает пролиферативную историю клетки, ее физиологическое старение. В то же время существует позиция, что клеточное старение не является эквивалентом старения на органном и организменном уровнях. Сегодня убедительно доказаны связи длины теломер с возрастом (чем больше возраст, тем короче теломеры) и с полом (у женщин теломеры длиннее, чем у мужчин). В области исследования вопросов старения наша цель — оценка связи длины теломер лейкоцитов с факторами риска и ССЗ именно в сибирской популяции.
— Что удалось выяснить?
— Исследование проводилось совместно с лабораторией генетики, которой руководит доктор медицинских наук, профессор Владимир Николаевич Максимов. Анализ проводился в несколько этапов.
На первом этапе мы оценили связь длины теломер с ключевыми факторами риска ССЗ и выяснили, что у мужчин она обратно связана с фактом курения и его интенсивностью, а у женщин — с метаболическими факторами (высокими показателями липидов крови, массы тела, индекса центрального ожирения). На втором этапе определили скорость изменения длины теломер и степень поражения промежуточного органа-мишени — стенки сонных артерий (индикатор сосудистого возраста). Оценка состояния сосудистой стенки показала связь более коротких теломер с наличием атеросклеротических бляшек и прогрессией утолщения интимо-медиального слоя. И, наконец, на третьем этапе провели когортный анализ — в популяционной выборке участников с исходным измерением длины теломер оценили 12-летний риск ССЗ и общей смертности. Было показано, что независимо от прочих факторов риска более длинные исходные теломеры ассоциированы со снижением риска фатальной ишемической болезни сердца (на 60 %), смертности от ССЗ и общей смертности (на 40 %). Это является убедительным свидетельством в пользу связи длины теломер со смертностью на большой выборке с периодом наблюдения более 10 лет.
Полученные результаты открывают новые перспективы для развития популяционных исследований ССЗ в Сибири, России и на международном уровне. Следует отметить, что наш подход по поиску и учету модификаторов риска ССЗ нашел отражение в европейских рекомендациях по кардиоваскулярной профилактике 2016 года.
Мы стремимся к тому, чтобы на фоне общих рекомендаций у нас был маневр как для персонифицированной стратегии, так и популяционно-специфического подхода к профилактике ССЗ в Сибири.
