Т-клеточные рецепторы — это белковые комплексы на поверхности Т-лимфоцитов. Они составлены из нескольких молекул, кодируемых различными генами, в которых мутации «специально» происходят чаще, чем во многих других. ТКР взаимодействуют с фрагментами чужеродных для организма объектов — антигенов, связанных, в свою очередь, с белками главного комплекса гистосовместимости (ГКГ). Если антиген и Т-клеточный рецептор подходят друг другу, последний активирует клетку, на поверхности которой находится, и таким образом запускает иммунный ответ. Число Т-лимфоцитов с таким же ТКР стремительно растет, и они обезвреживают источник антигена.
Благодаря тому, что ТКР собираются из белков, чей состав часто меняется, разновидностей таких рецепторов может быть огромное множество, и среди них почти наверняка обнаружится вариант, способный распознавать даже тот антиген, который ранее в организме никогда не присутствовал. Чаще всего подходящих вариантов ТКР бывает несколько, притом какие-то из них больше подходят антигену, какие-то — меньше. На этом основано действие вакцин. Антигены, которые они содержат, активируют уже имеющиеся в организме Т-клеточные рецепторы, из-за чего численность Т-лимфоцитов, несущих соответствующие типы ТКР, повышается и остается значительной много лет или даже десятилетий.
Чтобы разрабатывать более эффективные вакцины и понимать, как конкретный организм на них реагирует, полезно знать набор (репертуар) Т-клеточных рецепторов, реагирующих на интересующий исследователя антиген. Его можно косвенно определять по составу главного комплекса гистосовместимости (ГКГ), однако этот метод не вполне надежен и не позволяет предсказать, как репертуар ТКР пациента поменяется в будущем. Поэтому иммунологи из России и Франции решили автоматизировать анализ набора Т-клеточных рецепторов и найти закономерности, по которым он может меняться.
Для этого они пригласили три пары однояйцевых близнецов пройти вакцинацию против желтой лихорадки. Это заболевание распространено в ряде стран Африки и Южной Америки и вызывается вирусом, который переносят комары. Вакцина от желтой лихорадки относится к наиболее надежным из всех существующих. Идентичные близнецы были выбраны потому, что их ГКГ одинаковы. За неделю до вакцинации, в день ее введения, а также через 7, 15 и 45 дней после этого у участников исследования брали пробы крови. Из них выделяли Т-лимфоциты и секвенировали («прочитывали») гены компонентов Т-клеточных рецепторов. Помимо их состава ученые также оценивали и количество тех или иных вариантов ТКР, и несущих их клеток.
В крови каждого донора, полученной после вакцинации, было обнаружено от 500 до 1500 вариантов Т-клеточных рецепторов, распознающих антигены вируса — возбудителя желтой лихорадки. Число Т-лимфоцитов с конкретными вариантами ТКР на протяжении 45 дней менялось: часть клонов (клеток, одинаковых по составу рецепторов на их поверхности) увеличивало свою численность в 2000 раз в первые 15 дней, а количество клеток других клонов снижалось, чаще всего между 15 и 45-м днями после введения вакцины.
Интереснее всего то, что даже у однояйцевых близнецов, чьи генетические наборы идентичны, репертуар ТКР к антигенам вируса желтой лихорадки существенно различался. Тем не менее в их наборах и динамике численности отдельных клонов прослеживались некоторые закономерности. На основании этих закономерностей ученые написали алгоритм, позволяющий предсказать, как будет меняться репертуар ТКР после вакцинации у каждого конкретного человека. Точность алгоритма затем проверили на неродственных друг другу людях, и она оказалась весьма высокой.
Авторы работы считают, что предложенный ими способ предсказания набора ТКР к конкретному антигену поможет в диагностике инфекционных заболеваний и сделает их лечение более эффективным. Также важно, что он работает даже в тех случаях, когда традиционные методы определения репертуара Т-клеточных рецепторов не помогают.
