КАРТОЧКА ПРОЕКТА,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

 

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ


Номер 17-13-01013

НазваниеНовые гадолиний-содержащие наночастицы в качестве контрастных агентов для ЯМР томографии

РуководительМустафина Асия Рафаэлевна, Доктор химических наук

Организация финансирования, регионФедеральное государственное бюджетное учреждение науки "Федеральный исследовательский центр "Казанский научный центр Российской академии наук", Республика Татарстан

Года выполнения при поддержке РНФ2017 - 2019

КонкурсКонкурс 2017 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами»

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах, 03-405 - Наноструктуры и кластеры. Супрамолекулярная химия. Коллоидные системы.

Ключевые словаконтрастные агенты, ЯМР томография, комплексы гадолиния, коллоидная устойчивость, магнитная релаксация, наночастицы, цитотоксичность, биомишень

Код ГРНТИ31.15.37


 

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ


Аннотация
Ядерная магнитно-резонансная томография с использованием контрастных агентов является важнейшим инструментом ранней диагностики социально-значимых заболеваний. На сегодняшний день наиболее важными в медицинской диагностике являются так называемые «положительные» контрастные агенты на основе комплексов гадолиния, среди которых есть уже широко используемые коммерчески доступные контрастные агенты. Хотя контрастирование с помощью комплексов гадолиния намного эффективнее так называемого «отрицательного» контрастирования с помощью суперпарамагнитных железо-оксидных наночастиц, невысокая релаксивность коммерческих контрастных агентов на основе комплексов гадолиния наряду с нефротоксичностью понижает их диагностическую эффективность. Для решения данной проблемы используется два подхода. Первый из них можно условно назвать молекулярным, поскольку в его основе лежит совершенствование структуры молекул лигандов для понижения кинетической лабильности комплексов гадолиния и повышения их термодинамической устойчивости и сродства к целевым («таргетным») молекулам или органам. К сожалению, оптимизация структуры очень часто сопровождается понижением водорастворимости комплексов. Поэтому в последнее десятилетие стремительно развивается так называемый «нанопартикулярный» подход к созданию гадолиний-содержащих контрастных агентов. В основе этого подхода лежит использование нерастворимых солей, оксидов или комплексов лантанидов в качестве твердых нанотемплатов, коллоидно стабилизированных за счет адсорбции водорастворимых полимеров. Главное достоинство данного подхода – это пониженная (по сравнению с молекулярными комплексами) токсичность получаемых наночастиц, обусловленная низкой скоростью вымывания ионов гадолиния из наночастиц в раствор. Более того, переход от молекулярных комплексов к наночастицам позволяет выиграть и в функциональных магнитно-релаксационных характеристиках за счет замедления трансляционного движения комплексов гадолиния. Вышесказанное не отменяет другие механизмы контроля за магнитно-релаксационными характеристиками водных коллоидов гадолиний-содержащих наночастиц, а именно внутрисферную гидратацию ионов гадолиния, количественно оцениваемую по количеству молекул воды в первой координационной сфере центрального иона и доступность ионов гадолиния в составе наночастиц для взаимодействия с молекулами воды. Таким образом, цель предлагаемого проекта – получение коллоидно устойчивых гидрофильных наночастиц с низкой цитотоксичностью на основе комплексов гадолиния, обладающих определенными функциональными характеристиками для использования в качестве контрастных агентов в ЯМР томографии. Оптимальные функциональные характеристики будут достигнуты за счет создания определенной морфологии наночастиц, обеспечивающей одновременно значительное понижение вращательной и трансляционной подвижности ионов гадолиния в составе наночастиц, и их эффективную гидратацию. В свою очередь, оптимальная морфология может быть получена за счет регулирования размера наночастиц (не более 4-5 нм) или за счет локализации ионов гадолиния в поверхностном слое наночастиц. Указанные морфологические особенности наночастиц требуют тщательного подбора составляющих их молекулярных строительных блоков – комплексов гадолиния. Выбор молекулярных блоков (комплексов гадолиния) для наночастиц обусловлен следующими требованиями: (1) нерастворимостью в воде; (2) высокой термодинамической устойчивостью комплексов; (3) наличием 3-6 молекул воды в первой координационной сфере комплекса. Решение будет найдено с использованием следующих лигандов. (1) Хелатирующие лиганды на основе каликсаренов, где каликсареновая платформа обеспечивает липофильность, а карбоксилатные или дикетонатные заместители – хелатирующую способность лигандов. (2) Использование наноразмерных анионных кластерных комплексов 4(5)d-металлов в качестве лигандов. (3) Использование «больших» (100 нм) отрицательно заряженных в нейтральной области рН полимерных частиц на основе диацетиленовых производных карбоновых кислот. Для синтеза наночастиц будут разработаны новые или модифицированы известные из литературы методики, в том числе опубликованные ранее авторами проекта. Преимуществом предлагаемых синтетических подходов будет возможность тонкого регулирования размеров получаемых наночастиц, а значит - релаксивности их водных растворов. Таким образом, новым в рамках предлагаемого проекта будет не только состав наночастиц, поскольку такие комплексы еще не рассматривались как основа контрастных агентов, но и синтетические подходы к получению наночастиц. В рамках проекта будет также решена проблема оптимизации природы и толщины гидрофильного слоя на поверхности наночастиц для получения соответствующих водных коллоидов с высокой релаксивностью (выше 15 мМ-1с-1), имеющих низкую цитотоксичность и дающих хорошую контрастность изображения на медицинском томографе. Для количественной оценки функциональных характеристик будут использованы результаты измерения релаксационной эффективности (так называемой релаксивности), характеризующей способность парамагнитных наночастиц ускорять спин-решеточную или продольную релаксацию протонов воды в магнитном поле. Измеренные величины будут сопоставлены с количественными параметрами, характеризующими контрастность изображений в медицинских томографах с рабочей напряженностью магнитного поля 1.5 Тл. Для наночастиц-лидеров будут проведены ЯМР томографические исследования мышей после введения им дисперсий наночастиц в физиологическом растворе для оценки распределения парамагнитных наночастиц в органах животного. Полученные результаты позволят предложить наночастицы для применения в качестве контрастных агентов.

Ожидаемые результаты
Результаты, полученные в ходе выполнения проекта, вносят существенный вклад в химию материалов, в частности открывают новые пути создания функциональных наноматериалов по принципу «снизу-вверх». Будут выявлены основные факторы (в числе которых: структура координационного узла комплекса гадолиния, размер наночастиц, локализация ионов гадолиния в рамках наночастицы, природа и толщина гидрофильной оболочки), определяющие функциональные свойства наночастиц (контрастность изображения в ЯМР томографе и релаксивность). Для всех типов перспективных с точки зрения функциональных характеристик наночастиц будет проведена оценка цитотоксичности. Практическая значимость полученных результатов заключается в разработке новых методик получения перспективных контрастных агентов, имеющих эффективную продольную релаксивность, не менее чем в три раза превышающую аналогичную величину для коммерческих контрастных агентов при напряженности магнитного поля 1.5 Тл, обычно используемой для медицинских целей. Более высокая релаксивность является предпосылкой улучшения контрастности изображения при меньших концентрациях гадолиния. При этом данные по цитотоксичности позволят оценить потенциальную применимость полученных наночастиц для живых организмов. Дальнейшие исследования распределения наночастиц внутри живых организмов путем ЯМР томографических исследования мышей после введения соответствующих дисперсий наночастиц позволят оценить распределение наночастиц в различных органах для последующей оптимизации методик их введения в живые организмы. Отдельно следует отметить значимость полученной в рамках проекта корреляции морфологии и состава как твердого ядра, так и полимерной оболочки наночастиц с их цитотоксичностью и распределением в живых организмах.


 

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ


Аннотация результатов, полученных в 2017 году
Проект посвящен дизайну и синтезу нетоксичных положительных контрастных агентов на основе комплексов гадолиния. Реализация поставленной цели достигается путем «настройки» ряда структурных и морфологических факторов на молекулярном и коллоидном уровнях. В частности, на молекулярном уровне выбрана концепция «больших» лигандов для комплексов гадолиния, на коллоидном – концепция «ультра-малых» коллоидных частиц. Поэтому в качестве объектов исследования на первом году реализации проекта получены гидрофильные коллоиды на основе комплексов гадолиния с органическими и неорганическими лигандами. Выбор органических лигандов определялся следующими факторами: (1) прочным связыванием гадолиния за счет бис-хелатирования, при котором остается достаточно много (не менее четырех) молекул воды в первой координационной сфере иона гадолиния; (2) относительно большой общий размер лигандов для того чтобы уменьшить количество молекулярных блоков, составляющих наночастицы. Для увеличения объема молекулярных блоков алкил-малонатные фрагменты были введены в качестве заместителей четырех фенольных групп тиакаликсарена в конформации 1,3-альтернат. Для «структурной настройки» длина алкил-малонатного фрагмента варьировалась в ряду пропил-бутил-пентил. Ионы гадолиния образуют со всеми производными комплексы с мольным соотношением металл:лиганд 1:1. Однако растворимость в воде полученных комплексов возрастает в том же ряду (пропил-бутил-пентил). Поэтому оптимальные коллоидные характеристики получены для комплексов с пропил-малонатными производными. В качестве гидрофильной оболочки коллоидов использованы полиэлекстролиты. Полученный результат показал неплохую релаксивность гидрофильных коллоидов при их коллоидной стабилизации монослоем полистиролсульфоната (r1 = 23.8 mM-1s-1 и r2 = 29.4 mM-1s-1, соответственно). Эти величины в 5-6 раз превышают аналогичные значения для коммерческих контрастных агентов, но уступают лучшим литературным данным (выше 50 mM-1s-1). Следует также отметить, что наличие четырех пропил-малонатных фрагментов на тиакиликсареновой платформе позволяет связывать только один ион гадолиния за счет бис-хелатной координации двух малонатных групп. Оставшиеся два по стерическим причинам не могут эффективно координировать ионы гадолиния, но их депротонизация в щелочных условиях приводит к растворению коллоидных наночастиц. Поэтому на втором году реализации проекта предполагается перейти в бис-алкил-малонатным производным, в которых две оставшиеся фенольные группы замешены алкильными группами. Эффективность внутрисферной гидратации ионов гадолиния в составе наноразмерных коллоидных частиц является еще одним структурным фактором, определяющим магнитную релаксивность гидрофильных коллоидов. Его оценка проведена для специфических лигандов на основе производных дикетонатов, являющихся эффективными донорами энергии для люминесценции тербия и европия. Это позволило получить коллоиды с различным (4 и 1 соответственно) количеством молекул воды в первой сфере гадолиния и сопоставить соответствующие релаксивности. Полученный результат согласуется с линейной зависимостью магнитной релаксивности от гидратного числа n в водных растворах парамагнитных наночастиц на основе комплексов гадолиния. Однако, данную тенденцию стоит проверить на большем количестве примеров. Результаты, полученные на первом этапе выполнения проекта, выявили бесперспективность дальнейшего использования полидиацетиленовых наночастиц (PDA, около 100 нм) в качестве гигантских органических лигандов для ионов гадолиния. Наличие множества карбоксильных групп на поверхности PDA наночастиц приводит к связыванию ионов гадолиния, что экспериментально подтверждается данными спектрофотометрии (по изменению спектральных характеристик наночастиц при депротонировании карбоксильных групп). Магнитно-релаксационные характеристики ионов гадолиния, связанных карбоксилатами на поверхности наночастиц, не превышают таковые для моноядерных карбоксилатных комплексов (r1 и r2 не превышают 8 mM-1s-1), что свидетельствует о том, что такой тип координации ионов гадолиния не затрудняет их внутреннего вращения. Авторами также проведен синтез PDA наночастиц с включенными в их состав молекулами тетра-дикетонов каликсаренов с фенольными группами замещенными на длинные (С9) алкильные фрагменты (для связывания с гидрофобным слоем PDA наночастиц). Однако, r1(2) характеристики ионов гадолиния, связанных модифицированными полидиацетиленовыми наночастицами уменьшились по сравнению с «чистыми» PDA наночастицами. Таким образом, необходимый для высоких значений релаксивности так называемый «режим медленного вращения» ионов гадолиния в составе наночастиц реализуется только при плотной упаковке комплексов гадолиния в кристаллические или аморфные наночастицы. В то же время, для получения таких наночастиц необходимо остановить процесс выпадения осадка нерастворимых комплексов на уровне наночастиц ультра-малого размера (не более 6 нм). Выбор гигантских (почти 3 нм в диаметре) сферических полианионов на основе полиоксометалатов, так называемых кеплератов (Kp), также укладывается в концепцию «больших» лигандов. Однако, полученные результаты выявили огромную разницу между кеплератами и PDA наночастицами в качестве лигандов для ионов гадолиния. Аммониевые соли кеплератов прекрасно растворимы в воде, заряд полианионов «-42» является предпосылкой их взаимодействия с катионами. При смешивании водного раствора кеплератов с избытком ионов гадолиния состав выпадающего осадка соответствует стехиометрии 13:1 (Gd:Kp). В сильно разбавленных растворах и при меньших чем 13:1 концентрационных соотношениях Gd:Kp удается получить наноразмерные коллоиды. Однако они нестабильны за счет процессов как окислительной деструкции кеплератов, так и агрегации коллоидных частиц с образованием осадков (устойчивы в течение нескольких часов). Включение наночастиц соответствующих комплексов в мицеллярные агрегаты триблок сополимеров позволяет существенно (устойчивы в течении недели как минимум) повысить устойчивость коллоидов. При этом, важно отметить, что достигнутые значения релаксивности (r1=96.4 mM-1s-1 и r2=115.3 mM-1s-1 при 0.47 Тл) являются рекордными, и могут быть увеличены до 150 mM-1s-1 (как минимум) за счет понижения мольного соотношения Gd:Kp. Таким образом, у кеплератов есть связывающие сайты, обеспечивающие максимальную и минимальную релаксивность. Этот структурный фактор еще предстоит детализировать. Более того, при увеличении напряженности магнитного поля до 1.5 Тл значения r1 уменьшаются не более чем на 15%, в то время как для наночастиц на основе комплексов гадолиния с производными каликсаренов рост напряженности поля от 0.47 до 1.41 Тл приводит к понижению r1 почти в два раза. Принимая во внимание, что напряженность 1.5 Тл – это наиболее широко используемая величина для медицинских томографов, конечно возникает вопрос как минимизировать это понижение. Причиной данной тенденции является магнетизация наночастиц в магнитном поле, поскольку при этом происходит одновременное с понижением r1 увеличение r2. Противостоять магнетизации может жесткость кристаллической упаковки. В самом деле, данные порошковой диффрактометрии свидетельствуют об аморфной природе наночастиц на основе комплексов каликсаренов, в то время как для наночастиц на основе кеплератных комплексов есть значительная доля кристалличности. Фактор жесткости супрамолекулярной упаковки в магнитной релаксивности также предстоит выяснить. В рамках первого этапа была изучена цитотоксичность синтезированных коллоидов по отношению к образцам стандартных клеточных линий в области концентраций, в которых их контрастирующий эффект практически значим.

 

Публикации

1. - Российские ученые создали наночастицы для ранней диагностики рака Gazeta.ru, 06.09.2017 (год публикации - ).

2. Елистратова Ю.Г., Ахмадеев Б.С.,Губайдуллин А.Т., Коренев В.С., Соколов М.Н., Низамеев И.Р., Степанов А.С., Исмаев И.И., Кадиров М.К., Волошина А.Д., Мустафина А.Р. Nanoscale hydrophilic colloids with high relaxivity and low cytotoxicity based on Gd(III) complexes with Keplerate polyanions New Journal of Chemistry, Volume 41, Issue 13, 2017, Pages 5271-5275 (год публикации - 2017).

3. Заиров Р.Р., Хакимуллина Г.Д., Подъячев С.Н., Низамеев И.Р., Сафиуллин Г.М., Амиров Р.Р., Вомиеро А., Мустафина А.Р. Hydration number: crucial role in nuclear magnetic relaxivity of Gd(III) chelate-based nanoparticles Scientific Reports, V. 7, N 14010 (год публикации - 2017).

4. Степанов А.С., Низамеев И.Р., Амиров Р.Р., Клешнина С.Р., Хакимуллина Г.Д., Соловьева С.Е., Волошина А.Д., Стробыкина А.С., Губайдуллин А.Т., Нугманов Р. Р., Мустафина А.Р. Alkyl-malonate-substituted thiacalix[4]arenes as ligands for bottom-up design of paramagnetic Gd(III)-containing colloids with low cytotoxicity Arabian Journal of Chemistry, - (год публикации - 2017).

5. Степанов А.С., Соловьева С.Е., Губайдуллин А.Т., Мустафина А.Р. Colloid Properties of Paramagnetic Nanoparticles Based on Novel Thiacalix[4]arenes and Gd(III) Ions Macroheterocycles, Volume 10, Issue 2, 2017, Pages 169-173 (год публикации - 2017).


Аннотация результатов, полученных в 2018 году
На втором этапе выполнения проекта выявлена роль заряда и размера неорганических лигандов в процессах комплексообразования с ионами гадолиния и ассоциации комплексов в наночастицы. На примере анионных гексарениевых кластеров показано, что комплексообразование «маленьких» дианионов с ионами гадолиния вследствие нейтрализации их заряда сопровождается ассоциацией образующихся комплексов в наночастицы. Последние образуют устойчивые водные дисперсии при использовании триблок сополимеров в качестве гидрофильной оболочки наночастиц. Магнитно-релаксационные характеристики водных дисперсий наночастиц обусловлены двумя противоположно действующими факторами: (1) уменьшением гидратного числа ионов гадолиния вследствие вытеснения молекул воды донорными группами лиганда; (2) замедлением вращательного и поступательного движения ионов гадолиния за счет ассоциации комплексов в наночастицы. Первый фактор приводит к уменьшению, а второй – к увеличению релаксивности. В результате значения магнитных релаксивностей находятся в пределах 15-20 мМ-1с-1, что очень близко к величинам релаксивности для водных дисперсий наночастиц на основе комплексов гадолиния с производными каликсаренов и тиакаликсаренов. Движущей силой формирования наночастиц из комплексов гадолиния с неорганическими и органическими лигандами вследствие их различной растворимости в воде являются нейтрализация заряда и смена растворителя соответственно. Это определяет различие синтетических подходов для формирования наночастиц комплексов с органическими и неорганических лигандами. В частности, для водорастворимых неорганических лигандов формирование наночастиц происходит в результате простого смешения ионов гадолиния и лигандов в определенных условиях (концентрации, перемешивание, гидрофильный стабилизатор). Однако, на примере гексарениевых халькогенидных кластеров показано, что размер наночастиц зависит от природы халькогена в составе кластерного ядра, не участвующего в координации ионов гадолиния, поскольку в координации задействованы только апикальные цианиды. В частности, слишком большие для высокой релаксивности кристаллиты образуются для теллуридных кластеров, что согласуется с высокой степенью кристалличности, выявленной по данным порошковой диффрактометрии. Приемлемые (в несколько раз выше чем для коммерческих контрастных агентов) значения релаксивности, одинаковые для серного и селенидного кластеров получены при силе магнитного поля 0.47 Тл, что согласуется с их оптимальными для высокой релаксивности размерами (не более 10 нм). Однако, при увеличении силы поля до 1.5 Тл релаксивности наночастиц на основе селенидных кластеров существенно уменьшаются в отличие от аналогичных значений для серных кластеров. Наблюдаемые небольшие различия в порошковых диффрактограммах высушенных коллоидов на основе селенидных и серных кластеров позволяют предположить более жесткую упаковку соответствующих комплексов гадолиния с серными кластерами по сравнению с селенидными. Полученный результат впервые указывает жесткость/мягкость упаковки комплексов в составе наночастиц как фактора, влияющего на релаксивность коллоидов в магнитных полях выше 1.5 Тл. В рамках данного этапа выявлена корреляция между структурой органических лигандов на основе тиакаликс[4]арена в конформации 1,3-альтернат и релаксивностью наночастиц на основе их комплексов с ионами гадолиния. Полученные результаты позволяют добиться только приемлемых значений релаксивности (менее 20 мМ-1с-1) на основе лигандов данного типа, но выявляют существенное (почти в 5 раз) уменьшение релаксивности для комплексов с лигандами определенной структуры. Варьирование структуры имело целью сохранить центр связывания ионов гадолиния, при этом, увеличивая гидрофобность различных заместителей. Наличие гидрофобных заместителей на противоположном от связывающего центра ободе циклофановой молекулы не оказало существенного влияния на магнитно-релаксационные характеристики наночастиц. При этом, выявлена роль гидрофобных заместителей в непосредственной близости от центров связывания ионов металла: вероятно, гидрофобные трет-бутильные фрагменты замедляют обмен внутрисферных молекул воды с массой раствора. Одной из задач данного этапа было выявить основные факторы, обуславливающие рекордно высокую релаксивность коллоидов на основе комплексов гадолиния с кеплератами. Анализ скоростей релаксации при различных соотношения гадолиний:кеплерат выявил рекордно высокие значения релаксивности превышающие 150 мМ-1с-1 в результате координации акваионов гадолиния внешними порами Mo9O9 кеплератов. Очевидно, что такие высокие значения обусловлены существенным замедлением поступательного и вращательного движения ионов гадолиния вследствие их координации анионами гигантских (около 3 нм) размеров. При этом, внешний тип координации, очевидно, является фактором, способствующим гидратации ионов гадолиния. Однако, химическая нестабильность кеплератных сфер препятствует использованию таких комплексов в качестве контрастных агентов в томографии. В то же время, ассоциация комплексов кеплератов в наночастицы является эффективным способом замедлить процесс деградации. Как и для комплексов с «маленькими» кластерами движущей силой формирования наночастиц на основе комплексов с кеплератами является нейтрализация заряда кеплератного полианиона за счет связывания с большим количеством ионов гадолиния. Нейтрализация заряда и последующее формирование коллоидных наночастиц сопровождается понижением релаксивности за счет реализации наряду с внешним другого (внутреннего) типа координации ионов гадолиния, который сопровождается их дегидратацией. Поэтому концентрационные условия были оптимизированы для того, чтобы значения релаксивности были на уровне r1=96.4 и r2=115.3 мМ-1c-1 при силе поля 0.47 Тл при существенном замедлении процессов деградации, что позволяет сохранять все физико-химические, включая магнитно-релаксационные, свойства коллоидов практически без изменений в течение недели. Особое внимание на данном этапе выполнения проекта уделялось влиянию буферных растворов бычьего сывороточного альбумина (БСА) на коллоидные и магнитно-релаксационные характеристики разработанных наночастиц, а также их цитотоксичности. Наночастицы из комплексов гадолиния с «маленькими» органическими лигандами (производные тиакаликс[4]арена) и неорганическими на основе гексарениевых халькогенидных кластеров даже в высоких концентрациях не оказывают заметного угнетающего влияния на жизнедеятельность раковых и нормальных клеток. Более того, их магнитно-релаксационные параметры остаются на прежнем уровне в буферных растворах БСА. Эти факты являются предпосылкой высокой устойчивости данных наночастиц в биологических средах. Для наночастиц на основе кеплератов, устойчивость в буферных растворах БСА остается проблемой, поскольку наблюдается 20-25% понижение релаксивности данных наночастиц при переходе от водных к буферным растворам БСА. Более того, их влияние на жизнедеятельность клеток незначительно только в ограниченном концентрационном интервале, хотя безопасный концентрационный интервал обеспечивает эффективное контрастирование за счет высоких значений релаксивности комплексов гадолиния с кеплератами. Таким образом, полученные на втором этапе выполнения проекта результаты подтвердили перспективность использования полианиононных полиядерных комплексов, а именно гексарениевых халькогенидных кластеров и полиоксометалатов (кеплератов) в качестве лигандов для формирования наночастиц с функцией контрастных агентов для ЯМР томографии за счет эффективного комплексообразования с ионами гадолиния и само-агрегации образующихся комплексов в наночастицы. Выявлены основные факторы (размер и заряд неорганического лиганда, тип связывания ионов гадолиния) влияющие на магнитно-релаксационные свойства комплексов гадолиния и/или наночастиц на их основе.

 

Публикации

1. Елистратова Ю.Г., Ахмадеев Б.С., Коренев В.С., Соколов М.Н., Низамеев И.Р., Губайдуллин А.Т., Волошина А.Д., Мустафина А.Р. Self-assembly of Gd3+-bound keplerate polyanions into nanoparticles as a route for the synthesis of positive MRI contrast agents. Impact of the structure on the magnetic relaxivity Soft matter, V.14 – P.7916-7925 (год публикации - 2018).

2. Елистратова Ю.Г., Ахмадеев В.С., Губайдуллин А.Т., Шестопалов М.А., Соловьева А.О., Брылев К.А., Холин К.В., Низамеев И.Р., Исмаев И.Е., Кадиров М.К., Мустафина А.Р. Structure optimization for enhanced luminescent and paramagnetic properties of hydrophilic nanomaterial based on heterometallic Gd-Re complexes Materials and Design, V.146. – P.49–56 (год публикации - 2018).

3. Степанов А.С., Гимазетдинова Г.Ш, Клешнина С.Р., Низамеев И.Р., Амиров Р.Р., Соловьева С.Е., Нагимов Р.Н., Волошина А.Д., Сапунова А.С., Мустафина А.Р. Impact of ligands structure on formation of hydrophilic colloids from their Gd(III) complexes with high magnetic relaxivity Chemical Papers, - (год публикации - 2018).