Аннотация результатов, полученных в 2015 году
1. Получена большая группа новых водорастворимых производных фуллеренов. В рамках проекта в 2015 году выполнена обширная работа по синтезу новых водорастворимых производных фуллеренов. Разработано два метода синтеза, приводящих к водорастворимым поликарбоксильным производным фуллеренов нового, ранее не исследованного, класса. Получено 14 новых водорастворимых производных фуллеренов. Состав и строение полученных соединений были надежно подтверждены современными физико-химическими методами исследований: ЯМР спектроскопией на ядрах 1Н и 13С, двумерной корреляционной спектроскопией, масс-спектрометрией и т.п. С использованием метода ДРС было показано, что полученные водорастворимые производные фуллеренов образуют в водных растворах наноразмерные агрегаты. 2. В экспериментах in-vitro исследована противовирусная активность синтезированных водорастворимых производных фуллеренов. Показано, что все исследованные водорастворимые производные фуллеренов проявляют активность по отношению к ВПГ в различных схемах воздействия со значениями ХТИ, превышающими 500. Было установлено, что наиболее перспективным для дальнейших исследований является производное фуллерена С60, содержащее фрагменты аспарагиновой кислоты. Оно характеризуется высокой эффективностью противовирусного действия в отношении обеих изученных герпесвирусных инфекций - ВПГ и ЦМВ этиологии: в микробицидной (ХТИ=519 и 90, соответственно), вирулицидной (вируснейтрализующей, ХТИ=5400 и 1500, соответственно) и терапевтической (ХТИ=245 и 97, соответственно) схемах воздействия. Для соединения, содержащего фрагменты N-метиламинобутановой кислоты, была обнаружена ярко выраженная активность по отношению к двум штаммам ВИЧ (ВИЧ-1, ВИЧ-2), сопоставимая с активностью коммерческого препарата Тенофовира®. Полученные результаты свидетельствуют о перспективности проведения дальнейших исследований противовирусных свойств производных фуллеренов. 3. Исследованы флуоресцентные свойства производных фуллеренов и разработаны подходы к анализу содержания и локализации фуллеренов в составе клеточных структур. Для анализа локализации производных фуллеренов в составе клеточных структур было опробовано три группы методов: (1) флуорересценция в водных растворах с использованием спектрофлуориметра; флуоресценция клеток и среды с использованием флуоресцентного планшетного ридера; (2) проточная цитометрия и (3) флуоресцентная микроскопия. Было показано, что производное фуллерена С70, содержащее фенилпропилмалонатные адденды, в течение 3 - 24 часов проникает через клеточную мембрану ФЛЭЧ, локализуется в цитоплазме, накапливаясь вблизи клеточного ядра. Этот результат был независимо подтверждён тремя группами методов, указанными выше. 4. Исследовано влияние фуллеренов на пролиферацию и клеточный цикл культивируемых фибробластов легкого эмбриона человека (ФЛЭЧ). Было показано, что добавление в среду культивирования ФЛЭЧ производного фуллерена С70 с фенилпропилмалонатными аддендами в нетоксичной концентрации (4 нМ - 20 мкМ) через 24 - 48 часов, по данным экспрессии маркеров Ki-67 и PCNA, сопровождается блокированием пролиферативной активности части клеток ФЛЭЧ. При этом, вероятно, происходит активация репаративного синтеза с участием PCNA. Кроме того, было обнаружено, что исследованное соединение через 24 -48 часов блокирует прогрессию клеточного цикла в фазе G0/G1. Установлено, что снижение пролиферативной активности клеток ФЛЭЧ при воздействии фуллерена сопровождается снижением уровня апоптоза, при этом количество клеток не уменьшается, а даже несколько увеличивается. Таким образом, обработка клеток ФЛЭЧ производными фуллеренов может приводить к повышению их выживаемости. 5. Получена информация о влиянии фуллеренов на образование разрывов ДНК клеток (ФЛЭЧ). Показано, что производное фуллерена С70, содержащее фенилпропилмалоновые адденды, в наномолярной концентрации (4 нМ) не вызывает образования разрывов ДНК клеток ФЛЭЧ, что не зависит от длительности воздействия соединения на клетки. Кроме того, в ответ на присутствие фуллерена, клетки могут активировать системы ответа на повреждение ДНК, что может приводить к повышению выживаемости клеток и, как следствие, большей устойчивости к внешнему воздействию (в том числе, со стороны вирусов). 6. Исследовано влияние фуллеренов на уровень АФК в клетках (ФЛЭЧ), на экспрессию (на уровне РНК и белка) генов, отвечающих за развитие окислительного стресса (семейства NOX) и антиокислительный ответ (гены, контролируемые фактором транскрипции NRF2). Показано, что производное фуллерена С70, содержащее фенилпропилмалоновые адденды, проявляет сильную антиоксидантную активность в отношении клеток (ФЛЭЧ). Однако нелинейная зависимость изменения уровня АФК от времени действия этого соединения при различных концентрациях указывает на сложный характер воздействия фуллерена на уровень АФК в клетках и среде культивирования. Необходимо проведение дальнейших исследований, чтобы понять механизм развития этой антиоксидантной активности и найти способы пролонгировать антиоксидантное действие фуллерена. 7. Изучена острая токсичность и противовирусная активность in vivo производного [60]фуллерена с фрагментами аспарагиновой кислоты на модели экспериментальной герпесвирусной инфекции мышей. Для производного [60]фуллерена с фрагментами аспарагиновой кислоты в экспериментах на мышах была исследована острая токсичность. Были определены концентрации, вызывающие гибель 50% и 100% животных (ЛД50 и ЛД100, соответственно), а также максимальная переносимая доза (МПД). Получены следующие результаты: ЛД50=365 мг/кг, ЛД100 = 600 мг/кг и МПД = 200 мг/кг. Значение ЛД50 исследованного производного фуллерена превышает 100 мг/кг, что позволяет его отнести к малотоксичным соединениям согласно токсикологической классификации. Низкая токсичность соединения на животных указывает на перспективы его дальнейшего исследования в качестве перспективного противовирусного препарата. При проведении исследований in-vivo на модели экспериментальной герпесвирусной инфекции мышей производное [60]фуллерена с фрагментами аспарагиновой кислоты проявило себя в качестве эффективного противовирусного препарата. Защитный эффект производного фуллерена составил 80%. Высокая противовирусная активность в совокупности с низкой токсичностью исследованного соединения является серьезным основанием рекомендовать его для проведения клинических испытаний. 8. Найдены корреляции между молекулярным строением производных фуллеренов и проявляемой ими активностью по отношению к ВПГ. В частности, было обнаружено, что: 1. активность производных фуллеренов в вирулицидной схеме воздействия зависит от строения и числа органических аддендов, присоединённых к фуллереновому каркасу, и не зависит от размера фуллеренового каркаса и мотива расположения аддендов на нём; 2. с увеличением числа карбоксильных групп в молекулах производных фуллеренов одного класса увеличивается противогерпетическая активность соединени; 3. соединения, содержащие короткий линкер между фуллереновым каркасом и карбоксильными группами, не проявляют противовирусной активности в вирулицидной схеме, однако проявляют высокую активность в микробицидной и профилактической схемах воздействия. Установление корреляций «молекулярная структура – противовирусная активность» создает необходимые научные основы для дальнейшей разработки в 2016-2017 гг высокоэффективных противовирусных препаратов, которые могут быть рекомендованы для проведения доклинических и клинических исследований.

Аннотация результатов, полученных в 2016 году
ОПИСАНИЕ РАБОТЫ И ПОЛУЧЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ С РИСУНКАМИ И ТАБЛИЦАМИ ПРЕДСТАВЛЕНЫ ВО ВЛОЖЕННОМ ФАЙЛЕ В рамках проекта в 2016 году выполнена обширная работа по синтезу водорастворимых производных фуллеренов и исследованию их биологической активности. Получено более 40 новых функциональных производных фуллеренов, из которых более половины – водорастворимые соединения. Ниже будут более подробно обозначены основные результаты проведенных исследований. 1. Разработаны подходы к синтезу производных фуллеренов с большим числом солюбилизирующих карбоксильных групп Впервые показана возможность использования эфиров фенилендиуксусных кислот в качестве реагентов для функционализации хлорфуллеренов С60Cl6 и C70Cl8. Этот метод позволил получить индивидуальные производные С60 и С70 с 10 и 16 присоединенными карбоксильными группами, соответственно (схема R1). Ожидается, что полученные соединения покажут высокую анти-ВИЧ активность за счет эффективного ингибирования гликопротеина gp120, ответственного за связывание вируса с мембраной клеток. Схема R1. Условия реакций: i – FeCl3, сухой PhNO2, 80 оС, 24 ч; ii –HCl/CH3COOH/PhCH3, 65 оС, 70 ч 2. Обнаружена уникальная «обращенная» реакция Арбузова, позволяющая замещать атом галогена, присоединенный к фуллереновому каркасу, на алкильные группы Случайным образом было обнаружено, что атом хлора, присоединенный к центральному циклопентадиеновому фрагменту на фуллереновом каркасе, в реакциях с триалкилфосфитами замещается не на фосфонатную группу, как в классической реакции Арбузова, а на алкильный остаток (Схема R2). Подобное необычное протекание реакции, которую можно называть «обращенной реакцией Арбузова», наблюдается впервые, и потому заслуживает детального исследования. С практической точки зрения реакция крайне полезна, т.к. позволяет получать ранее недоступные (или труднодоступные) производные фуллеренов с близкими к количественным выходами. В рамках проекта синтезирована серия соединений 29-35 (Схема R2), исследование биологических свойств которых позволит выявить важнейшие корреляции типа «структура-свойство». Схема R2. 3. Получена большая группа новых водорастворимых производных фуллеренов. На рисунке R1 представлены молекулярные формулы новых водорастворимых производных фуллеренов, синтезированных в 2016 году. Рисунок R1. Молекулярные формулы производных фуллеренов, синтезированных в рамках проекта в 2016 году Всего было синтезировано 22 новых водорастворимых производных фуллеренов. Лишь производные С70 41 и 42 были получены в виде смесей изомеров, тогда как все остальные соединения представляли собой индивидуальные хроматографически-чистые вещества, состав и молекулярное строение которых были надежно подтверждены современными физико-химическими методами исследований: ЯМР спектроскопией на ядрах 1Н и 13С, двумерной корреляционной спектроскопией, масс-спектрометрией и т.п. 4. Детально исследовано влияние поликарбоксильных производных фуллеренов, эффективно ингибирующих герпесвирусные инфекции, на жизнедеятельность эмбриональных фибробластов легкого человека Обнаружено, что водорастворимые производные фуллерена I-8 и I-9 (см. формулы на рисунке R4 ниже) демонстрируют выраженную красную флуоресценцию, которая позволяет исследовать их накопление и локализацию в эмбриональных фибробластах легкого человека (ФЛЭЧ). Показано, что соединения I-8 и I-9 быстро (в течение 1 часа) проникают через клеточную мембрану ФЛЭЧ и локализуется в цитоплазме (рисунок R2). Рисунок R2. Микрофотографии культуры клеток ФЛЭЧ, обработанных соединением I-8, полученные с помощью обычного оптического (слева) и флуоресцентного (в центре) микроскопа. Справа показано совмещение оптического и флуоресцентного изображений Соединения I-8 и I-9 в концентрации 4 мкг/мл вызывают незначительное повышение количества двунитевых разрывов и окислительных повреждений ДНК в ФЛЭЧ в период «раннего» ответа (в течение 1 часа, I-8 – в меньшей степени, чем I-9), что ассоциировано с повышенной экспрессией гена NOX4. При этом соединения I-8 и I-9 активируют в клетках ФЛЭЧ системы репарации ДНК, которые приводят к быстрому снижению числа вызванных этими соединениями разрывов ДНК ниже контрольных значений (культура клеток без добавки производных фуллеренов). Наблюдалось незначительное усиление пролиферативной активности ФЛЭЧ в течение 6 суток после добавления соединений I-8 и I-9 в концентрации 1-4 мкг/мл, что связано с активацией процесса деления в клетках и ингибированием процесса апоптоза (снижается соотношение про- и антиапоптотических генов BCL2/BAXв клетках). Все исследованные концентрации соединений I-8 и I-9 (0.2 мкг до 25 мкг) эффективно снижают уровень АФК в клетках при их добавлении к среде культивирования в течение 1 часа (рисунок R3), что указывает на перспективы их использования в качестве эффективных антиоксидантов. Рисунок R3. Гистограммы, отражающие зависимость уровня АФК в клетках от времени инкубирования и от концентрации I-8 и I-9 в клетках. (*) по критерию Манна-Уитни данные отличаются от контроля, зеленая линия (p<0.05) 5. Показана высокая эффективность действия полученных в 2015 г. водорастворимых производных фуллеренов на цитомегаловирус и вирус иммунодефицита человека Установлено, что соединение I-8 (рисунок R4) уже в субмикромолярных или низких микромолярных концентрациях эффективно подавляет цитомегаловирус (ЦМВ) во всех четырех схемах воздействия: профилактической, вирулицидной, микробицидной и терапевтической. Соединение I-9 показало сопоставимые характеристики за исключением того факта, что оно было неэффективным в профилактической схеме воздействия. Считается, что достижение химиотерапевтического индекса (ХТИ), равного 100, указывает на перспективы практического внедрения исследуемого соединения как противовирусного препарата. Для соединений I-8 и I-9 были получены ХТИ от 400 до 16000, что свидетельствуют об их исключительно высокой активности по отношению к ЦМВ. Подчеркнем, что все ранее исследованные производные фуллеренов (в том числе в 2015 г. в рамках проекта) демонстрируют как минимум на порядок более низкие активности против ЦМВ. Соединения I-2 – I-5, I-7 и I-10 (рисунок R4) показали высокую активность против двух разновидностей вируса ВИЧ-1. Эффективные концентрации препаратов (ИД50) лежат в нижнем микромолярном диапазоне. Для двух соединений (I-3 и I-4) была показана также высокая активность по отношению к вирусам ВИЧ не только первого, но и второго типа. Необходимо подчеркнуть, что все исследованные производные фуллеренов по своей анти-ВИЧ активности сопоставимы или превосходят коммерческий антиретровирусный препарат Тенофовир®. Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о высокой перспективности использования созданных в 2015 г. производных фуллеренов как противорусных средств широкого спектра действия, эффективно подавляющих не только герпесвирусные инфекции, но и ВИЧ. Рисунок R4. Молекулярные формулы производных фуллеренов, показавших высокую активность по отношению к ЦМВ и ВИЧ 6. В 2016 г. получена серия новых водорастворимых производных фуллеренов, эффективно подавляющих герпесвирусные инфекции Проведено систематическое исследование противовирусной активности полученных в 2016 г. водорастворимых производных фуллеренов по отношению к возбудителям герпесвирусных инфекций (ВПГ и ЦМВ). Выявлена группа соединений, эффективно подавляющих как ВПГ, так и ЦМВ (рисунок R5). Найдено одно производное фуллерена 11, показавшее высокую антигерпетическую активность в трех различных схемах воздействия с ХТИ>100. Это соединение заслуживает дальнейшего исследованияна моделях in-vitro и in-vivo. Рисунок R5. Молекулярные формулы производных фуллеренов с высокой активностью по отношению к ВПГ и ЦМВ

Аннотация результатов, полученных в 2017 году
В 2017 году выполнена обширная работа по синтезу новых водорастворимых производных фуллеренов и исследованию их биологической активности. Получено более 50 новых функциональных производных фуллеренов, из которых 25 водорастворимые соединения. Объем реально выполненной работы существенно превышает план на 2017 г., что свидетельствует об успешном развитии исследований в рамках проекта. Ниже более подробно будут обозначены основные результаты проведенных исследований. 1. Разработаны подходы к синтезу производных фуллеренов, содержащих солюбилизирующие адденды с жесткой молекулярной структурой Результаты исследования биологической активности полученных ранее производных фуллеренов указывают на тот факт, что карбоксильные группы участвуют в связывании производного фуллерена с вирусной мишенью. Например, в случае вируса ВИЧ происходит связывание с гликопротеином gp120, что было показано нами ранее на примере отдельных карбоксильных производных фуллерена С70. В 2017 году впервые показана возможность использования эфиров 1-фенилциклогексан и 1-фенилциклопентан карбоновой кислот, а также флурбипрофена в качестве реагентов для функционализации хлорфуллерена С60Cl6. Этот метод позволил получить индивидуальные производные С60 с достаточно жесткой молекулярной структурой, обеспечивающей различное пространственное расположение карбоксильных групп. Схема R1. Схема синтеза производных фуллерена 38-43 с жесткой молекулярной структурой. 2. Получены водорастворимые производные фуллеренов C60 и C70, содержащие фрагменты 3-фенилглутаровой кислоты Путем использования в качестве реагента диметилового эфира 3-фенилглутаровой кислоты удалось решить проблему селективности реакции Фриделя-Крафтса и получить водорастворимые производные фуллеренов С60 и С70, содержащие 10-16 карбоксильных групп в своей структуре. 3. Разработаны новые методы получения водорастворимых производных фуллерена со связью С(каркас)-С(адденд) Одной из важнейших задач проекта была разработка новых методов получения водорастворимых производных фуллерена на основе реакций хлорфуллерена C60Cl6 с С-H кислотами. Частично эта задача была решена в 2015 году, когда была обнаружена реакция хлорфуллерена с диметилмалонатом в присутствии NaH и краун-эфира. Продуктами этого превращения стали водорастворимые производные I-8 и I-9, показавшие рекордные эффективности ингибирования цитомегаловируса. В 2017 году были разработаны два новых метода получения водорастворимых производных фуллерена со связью С(каркас)-С(адденд) на основе реакций C60Cl6 с C-H кислотами. 4. Получена большая группа новых водорастворимых производных фуллеренов. На рисунке R1 представлены молекулярные формулы водорастворимых производных фуллеренов, синтезированных в 2017 году. Рисунок R1. Молекулярные формулы производных фуллеренов, синтезированных в рамках проекта в 2017 году Всего было синтезировано 25 водорастворимых производных фуллеренов. Все полученные соединения представляют собой индивидуальные хроматографически-чистые вещества, состав и молекулярное строение которых были надежно подтверждены современными физико-химическими методами исследований: ЯМР спектроскопией на ядрах 1Н и 13С, двумерной корреляционной спектроскопией, масс-спектрометрией и т.п. Необходимо подчеркнуть, что объем синтетической части работы в рамках проекта в 2017 году был перевыполнен фактически в 3.5 раза, т.к. запланировано было получение всего 7 новых водорастворимых производных фуллеренов. Столь существенное превышение плана свидетельствует об успешном выполнении проекта. 5. Детально исследовано влияние поликарбоксильных производных фуллеренов, эффективно ингибирующих герпесвирусные инфекции, на жизнедеятельность эмбриональных фибробластов легкого человека Обнаружено, что водорастворимое производное фуллерена II-19 демонстрирует выраженную флуоресценцию, которая позволяет исследовать его накопление и локализацию в эмбриональных фибробластах легкого человека(ФЛЭЧ). Показано, что в течение 1-24 часов в условиях культивирования ФЛЭЧ соединение II-19 проникает через клеточную мембрану, накапливаясь в цитоплазме. Показано, что все исследованные концентрации соединения II-19 эффективно снижают уровень активных форм кислорода в клетках при его добавлении к среде культивирования в течение 1 часа, что делает перспективным использование соединения II-19 в качестве эффективного антиоксиданта кратковременного действия (рис. R2). Рисунок R2. Гистограммы, отражающие зависимость уровня АФК в клетках от концентрации соединения II-19 в среде культивирования и от времени инкубирования - 1 час (А) и 24 часа (Б). Соединение II-19 в концентрации (0,3 - 30) мкг/мл вызывает незначительное повышение количества двунитевых разрывов и окислительных повреждений ДНК в ФЛЭЧ в период «позднего» ответа (через 3 - 24 часа, 4 суток). Через 3 часа после добавления II-19 происходит кратковременная остановка клеточного цикла в клетках, что связано с активацией системы репарации ДНК в клетках, приводящей к быстрому снижению числа вызванных этими соединениями разрывов ДНК. Соединение II-19 не активирует пролиферацию в клетках. Таким образом, апоптотический процесс регулируется несколькими факторами, и результирующий эффект складывается из суммирования всех составляющих. Соединение II-19 в концентрации 3 мкг/мл не активирует в течение 3 суток апоптоз клеток, а в концентрации 30 мкг/мл приводит к повышению апоптоза в популяции ФЛЭЧ. Соединение II-19 не усиливает экспрессию транскрипционных факторов NRF2 и NF-kB ни на уровне белков, ни на уровне генов в течение 3-24 часов, однако оба транскрипционных фактора перемещаются в ядро клеток, что свидетельствует об их активности. Через 4 суток происходит увеличение экспрессии транскрипционного фактора NF-kB, что может активировать провоспалительный ответ в клетках. Активация провоспалительного ответа может обуславливать противовирусную активность исследуемого соединения, еще одним фактором, способствующим активации противовирусной активности, является стимуляция производным фуллерена II-19 процесса аутофагии в клетках. 6. Показана высокая эффективность действия полученных в 2016 г. водорастворимых производных фуллеренов на цитомегаловирус, вирус простого герпеса и вирус иммунодефицита человека В 2017 г. было проведено детальное исследование биологической активности некоторых водорастворимых производных фуллеренов, синтезированных в рамках проекта в 2016 г. Найдены препараты, демонстрирующие выраженное противовирусное действие по отношению к ВИЧ, ВПГ и ЦМВ с химиотерапевтическими индексами (ХТИ), достигающими 300-670. Считается, что достижение ХТИ, равного 100, указывает на перспективы практического внедрения исследуемого соединения как противовирусного препарата. Таким образом, полученные в результаты свидетельствуют о высокой перспективности использования созданных в 2016 г. производных фуллеренов как противовирусных средств широкого спектра действия, эффективно подавляющих не только герпесвирусные инфекции, но и ВИЧ. 7. В 2017 г. получена серия новых водорастворимых производных фуллеренов, эффективно подавляющих герпесвирусные инфекции Проведено систематическое исследование противовирусной активности полученных в 2017 г. водорастворимых производных фуллеренов по отношению к возбудителям герпесвирусных инфекций (ВПГ и ЦМВ). Выявлена группа соединений, эффективно подавляющих как ВПГ, так и ЦМВ. Найдено производное фуллерена, показавшее высокую антигерпетическую активность в четырех различных схемах воздействия с рекордными значениями ХТИ, достигающими 1409, а также анти-ЦМВ активность в терапевтической схеме воздействия. Обнаружено также, что другое соединение демонстрирует анти-ВПГ активность в трех схемах воздействия и анти-ВЦМ активность во всех четырех схемах воздействия с ХТИ>100. Эти соединения заслуживают дальнейшего исследования на моделях in-vitro и in-vivo. 8. Показана высокая эффективность подавления герпесвирусных инфекций производными фуллеренов в экспериментах in-vivo на мышах Производное фуллерена, проявившее лечебные свойства в отношении ВПГ1-инфекции в опытах in vitro, было изучено на экспериментальной модели кожной ВПГ1-инфекции in vivo. Соединение наносили мышам местно в места заражения, в качестве положительного контроля использовали мазь, содержащую 5% АЦВ, которую наносили как однократно, так и в течение 3 дней. Было установлено, что у животных контрольной группы (без лечения) через 2 суток после заражения появились единичные эрозии (2 балла), максимальные герпетические поражения кожи выявлены на 3 сутки и 5 сутки (4±0,6 балла и 4±0,7 балла соответственно), на 6 сутки после заражения 2/5 (40%) животных погибло. У оставшихся выживших мышей к концу срока наблюдения (10 сутки) оставались единичные эрозии и покраснения (0,75±0,9 балла). В группе с положительным контролем при однократном применении АЦВ-А на 4-6 сутки после заражения у животных наблюдали большие эрозивные изъязвления (4±2,5 балла) и на 7 сутки 2/5 (40%) животных пали. У выживших мышей к 10 суткам оставались ВПГ1-специфические эрозии. Напротив, при однократном применении производного фуллерена клинические проявления кожной ВПГ1-инфекции выражались лишь в виде единичных эрозий (2,7±1,6 балла), а к 7 суткам наблюдали полное выздоровление всех животных (рис. R3). Анализ полученных результатов показал, что однократное применение производного фуллерена привело к статистически значимому уменьшению клинических проявлений ВПГ1-инфекции в сроки, статистически значимо меньшие по сравнению с контролем, т.е. животными, обработанным физиологическим раствором, а также АЦВ однократно (р<0,05). Рисунок R3. Изменения клинических проявлений ВПГ1-инфекции у мышей в результате лечения соединением II-11 (обозначено как VI-491-1K) и ацикловиром Полученные результаты однозначно подтвердили эффективность действия антигерпетического фуллеренсодержащего препарата на модели in-vivo. Таким образом, есть все основания рекомендовать разработанные производные фуллеренов с набольшей антигерпетической активностью для проведения доклинических и последующих клинических испытаний с целью их последующего внедрения в лечебной практике.