Аннотация результатов, полученных в 2014 году
Основной проблемой на ранних стадиях поиска сокристаллов является выбор эффективной методики скрининга. Выбор метода/методики скрининга зависит от поставленной задачи, природы объектов исследования (например, разницы растворимости активного фармацевтического ингредиента (API) и коформера (CF) в исследуемых растворителях, термической стабильности, склонности к образованию устойчивых сольватов и т.д.) и наличия веществ. Нами был проведен сравнительный анализ эффективности наиболее используемых методов скрининга: дифференциальная сканирующая калориметрия, термомикроскопия и метод изменения температуры насыщения. Обнаружено, что на первом этапе исследований наиболее продуктивным является ДСК метод, так как он позволяет отсеивать системы, в которых образование сокристаллов наименее вероятно. Информативность такого подхода существенно возрастает при комплексном использовании ДСК с термомикроскопией. На основании этого подхода был проведён скрининг 18 двойных систем производных бензойной кислоты, способных к образованию карбоксильно-амидного синтона. В результате исследований было обнаружено 6 новых сокристаллов, которые были подтверждены рентгеноструктурными методами. Показано, что комплексный подход имеет высокую эффективность при поиске новых растворимых сокристаллов для фармацевтической индустрии. Основным достоинством данного двухступенчатого скрининга является возможность установления образования или отсутствия сокристалла в конкретной системе непосредственно в процессе скрининга. Кроме этого можно получить информацию о его термической стабильности и параметрах выращивания монокристаллов, что может быть использовано для масштабирования в промышленном производстве. Продемонстрировано, что использование современных высокопроизводительных методов скрининга значительно повышает скорость и эффективность поиска новых фармацевтических сокристаллов. (Manin A.N., Voronin A.P., Drozd K.V., Manin N.G., Bauer-Brandl A., Perlovich G.L. Cocrystal screening of hydroxybenzamides with benzoic acid derivatives: A comparative study of thermal and solution-based methods. European Journal of Pharmaceutical Sciences (2014) 65, 56–64.) (Рисунок 1) По результатам скрининга сокристаллов и на основании анализа литературных данных показано, что антибиотики фторхинолонового ряда (норфлоксацин, левофлоксацин, энрофлоксацин) склонны к образованию многокомпонентных кристаллов практически с любыми достаточно сильными брёнстедовскими кислотами. Наибольшую эффективность в качестве коформеров показали алифатические дикарбоновые кислоты, что может быть объяснено наличием двух связывающих карбоксильных групп в составе молекулы и их конформационной подвижностью. Установлено, что увеличение длины углеводородного фрагмента коформера ведет к уменьшению доли систем с переносом протона (соли), что хорошо коррелирует с изменением ∆pKa компонентов. В то же время, введение аминогруппы в молекулу коформера, препятствует образованию сокристалла, что можно наблюдать на примере γ-аминомасляной, L-глутаминовой и L-аспарагиновой кислоты. Производные бензойной кислоты обладают меньшей склонностью к образованию сокристаллов с фторхинолонами. Системы с коформерами салицилового ряда представляют особый интерес в качестве потенциальных (drug-drug) сокристаллов, то есть сокристаллов состоящих из двух (или более) лекарственных молекул, что позволяет многократно увеличить терапевтический эффект по сравнению с обычной (физической) комбинацией лекарственных препаратов, а также сократить затраты на производство, упаковку и хранение. Особенно перспективными с этой точки зрения являются подтверждённые сокристаллы с 4-аминосалициловой кислотой, которые могут найти применение для комплексной терапии туберкулёза. В результате скрининга двухкомпонентных систем были получены новые сокристаллы лекарственных соединений, принадлежащих к группе фенаматов (N-фенилантраниловая (N-PA), флуфенамовая (FFA), нифлумовая (NFA), толфенамовая (TFA) и мефенамовая (MFA) кислоты), с модельным соединением 4,4'-бипиридином (BP). Для всех сокристаллов проведен рентгеноструктурный анализ с полной расшифровкой их кристаллических структур. Ассиметричная единица сокристалла [FFA+BP] содержит два различных конформера молекулы FFA, один из которых имеет две конформации. Для остальных сокристаллов, конформации молекул фенаматов аналогичны известным полиморфным формам данных соединений. Анализ кристаллических структур показал, что упаковка сокристаллов [N-PA+BP], [TFA+BP] и [MFA+BP] состоит из отдельных фрагментов кристаллических структур исходных соединений, связанных друг с другом молекулами BP. В случае [FFA+BP], сокристалл содержит новую не известную ранее конфигурацию молекул, которая может быть фрагментом метастабильной полиморфной модификации FFA, стабилизированной слабыми ван-дер-Ваальсовыми взаимодействиями. В структуре [NFA+BP] молекулы активного фармацевтического ингредиента (API) и BP равномерно распределены по всему объему кристалла, при этом не наблюдается отдельных участков, характерных только для одного типа молекул. Результаты ДСК исследований показывают, что для небольшого ряда структурно подобных фенаматов наблюдается хорошая корреляция между температурой плавления сокристаллов и температурой плавления чистых API (R = 0.998). Энтальпии образования сокристаллов имеют небольшие значения. Наибольшую величину энтальпии образования показывает система [FFA+BP], что может быть результатом увеличения энергии кристаллической решетки сокристалла по сравнению с исходными компонентами за счет дополнительных (API-API) взаимодействий. Принимая во внимание высокую склонность FFA к полиморфизму, мы предположили, что сокристалл [FFA+BP] также может иметь несколько полиморфных форм. Однако результаты сокристаллизации FFA и BP с использованием 12 различных растворителей показали, что во всех случаях образуется только одна кристаллическая модификация. (Surov A.O., Simagina A.A., Manin N.G., Kuzmina L.G., Churakov A.V., Perlovich G.L. Fenamate Co-crystals with 4,4′-Bipyridine: Structural and Thermodynamic aspects. Crystal Growth & Design. (2014) dx.doi.org/10.1021/cg5012633.) (Рисунок 2) В результате скрининга двухкомпонентных систем были получены новые фармацевтические сокристаллы диклофенака (DIC) и дифлюнисала (DIF) с алкалоидом пуринового ряда теофиллином (THP). Для сокристаллов проведен рентгеноструктурный анализ с полной расшифровкой их кристаллических структур. Оба сокристалла имеют схожую организацию межмолекулярных водородных связей, образуя четырехкомпонентную супрамолекулярную единицу, состоящую из центросимметричного димера THP и двух молекул API. Расчеты с использованием программы PIXEL показывали, что энергия кристаллической решетки [DIC+THP] выше по сравнению с [DIF+THP] за счет увеличения доли дисперсионных взаимодействий между молекулами диклофенака в сокристалле. Анализ кинетических зависимостей процессов растворения индивидуальных лекарственных соединений и их сокристалльных форм, полученных in vitro с помощью стандартного теста по растворимости, показал, что в буферном растворе с pH 7.4 скорость растворения сокристалла [DIF+THP] сопоставима в пределах экспериментальной ошибки с чистым дифлюнисалом. В случае [DIC+THP], скорость растворения сокристальной формы в 1.3 раза выше по сравнению с чистым диклофенаком. Растворимость сокристаллов [DIF+THP] и [DIC+THP] превышает растворимость исходных соединений в 2.3 и 1.6 раз, соответственно. Однако для [DIF+THP] данный уровень концентрации поддерживается только в течение первых 5 часов эксперимента. В случае [DIC+THP], сокристалл сохраняет стабильность в буферном растворе с pH 7.4 в течение долгого времени (не менее 25 часов). Оба сокристалла показывают хорошую устойчивость к действию атмосферной влажности в течение длительного промежутка времени. (Surov A.O., Voronin A.P., Manin A.N., Manin N.G., Kuzmina L.G., Churakov A.V., Perlovich G.L. Pharmaceutical co-crystals of diflunisal and diclofenac with theophylline. Mol. Pharmaceutics. (2014) 11(10), 3707-3715.) (Рисунок 3) Методом переноса инертным газом-носителем были измерены давления насыщенного пара некоторых противотуберкулезных препаратов (пиразинамид, изониазид, 2-[(2-гидроксифенил) метилен] гидразид, 2-[(2-гидрокси-3-метоксифенил)метилен]гидразид), а также коформеров (пара-аминобензойная кислота, пара-аминобензоид амид, никотинамид, изоникотинамид, никотиновая кислота) в температурном интервале 353-410 К. Температуры и молярные энтальпии плавления соединений были определены с использованием дифференциального сканирующего калориметра. Установлено, что для изученных веществ с увеличением молекулярной массы или размера заместителей летучесть уменьшается. Анализ взаимосвязи величин давления пара с молекулярной структурой веществ показал, что для производных бензола замена амидо- группы на гидроксильную способствует возрастанию давления пара почти на порядок. В отличие от этого, подобные структурные изменения у производных пиридина незначительно снижают давление пара. В то же время, наличие карбамидного заместителя в пара- или мета- положении пиридинового кольца не влияет на летучесть соединений. Выявленные особенности в значительной степени связны с наличием межмолекулярных водородных связей в кристаллической структуре исследуемых веществ. Из температурной зависимости давления пара были рассчитаны стандартные молярные энтальпии, энтропии и энергии Гиббса сублимации при температуре 298.15 К. Получены корреляционные уравнения для расчета энергий Гиббса и энтальпий сублимации данного класса соединений, где в качестве независимых переменных использовались физико-химические дескрипторы HYBOT (поляризуемость и способностью молекул к донорно-акцепторным взаимодействиям). На основе модельных представлений с использованием температур плавления и энтальпий сублимации рассчитаны величины давления насыщенного пара веществ, которые хорошо согласуются с экспериментальными данными. Разработаны методики синтеза сульфонамидов с различными адамантановыми фрагментами. Выращены монокристаллы, проведены рентгеноструктурные эксперименты и расшифрованы кристаллические структуры. Осуществлен сравнительный анализ конформационных состояний молекул в кристаллах. Обнаружено, что подвижность мостика, соединяющего фенильный и адамантановый фрагменты очень чувствительна не только к свободному объему, приходящемуся на молекулу в кристалле, но и к наличию водородных связей, в которых принимает участие данный мостик. На основе полученных и литературных рентгеноструктурных данных было проанализировано влияние топологии молекулы и природы заместителей на плотность упаковки молекул в кристаллах. Проанализировано влияние различных фрагментов молекул в энергию упаковки кристаллов. Изучены процессы плавления молекулярных кристаллов с использование дифференциально-сканирующей калориметрии. Выведено корреляционное уравнение, связывающее температуры плавления со свободным объемом, приходящимся на молекулу в кристаллической решетке. Определены температурные зависимости давлений насыщенных паров и рассчитаны термодинамические функции процессов сублимации. Получено корреляционное уравнение, связывающее энергию Гиббса сублимации изучаемого класса соединений с их ван-дер-Ваальсовым объемом. Обнаружена корреляция между термодинамическими функциями сублимации и физико-химическими дескрипторами, описывающими специфические и неспецифические межмолекулярные взаимодействия в кристаллах. Полученные корреляционные уравнения дают возможность предсказывать термодинамические характеристик процессов сублимации только на основе знаний структурных формул соединений данного класса. (Perlovich G.L., Ryzhakov A.M., Tkachev V.V., Proshin A.N. Adamantane Derivatives of Sulfonamide Molecular Crystals: Structure, Sublimation Thermodynamic Characteristics, Molecular Packing, Hydrogen Bonds Networks. CrystEngComm (2014) DOI:10.1039/C4CE02076F.) (Рисунок 4) Были всесторонне изучены сульфонамиды с различными структурами для дальнейшего использования их в качестве потенциальных коформеров для поиска будущих сокристаллов на основе противотуберкулезных соединений. Исследованы процессы растворения данных соединений при разных температурах в растворителях, моделирующих биологические среды, и рассчитаны термодинамические функции растворения. Проанализировано влияние различных заместителей на процессы растворения. Изучены процессы плавления данного класса соединений с целью использования характеристик плавления в качестве дескрипторов корреляционных уравнений. Получены корреляционные уравнения для предсказания растворимости в воде, где в качестве независимых переменных использованы физико-химические дескрипторы, температуры и энтальпии плавления (модифицированные уравнения Вальвани-Ялковского). Выведены корреляционные уравнения для прогнозирования растворимости в 1-октаноле, где в качестве дескрипторов использованы параметры, характеризующие способность атомов в молекуле образовывать водородные связи, а также температуры плавления соединений. Изучены процессы распределения данного класса соединений в водно-октаноловых системах, моделирующих мембраны кишечно-желудочного тракта и в водно-гексановых, описывающих гематоэнцефалический барьер. Разработаны корреляционные модели для предсказания процессов распределения сульфонамидов в данных системах. Все это дает возможность прогнозировать значения растворимости и распределения изученных соединений в биологических средах только на основании знания их структурных формул. (Perlovich G.L., Kazachenko V.P., Strakhova N.N., Raevsky O.A. Impact of Sulfonamide Structure on Solubility and Transfer Processes in Biologically Relevant Solvents. J. Chem. Eng. Data (2014) dx.doi.org/10.1021/je500918t.) (Рисунок 5)

Аннотация результатов, полученных в 2015 году
Получены новые фармацевтические соли ципрофлоксацина с различными дикарбоновыми кислотами: малеиновой, фумаровой и адипиновой. Для всех солей проведен рентгеноструктурный анализ с полной расшифровкой их кристаллических структур. Кристаллические решетки ципрофлоксацин фумарата и ципрофлоксацин адипата содержат одну и две молекулы воды, соответственно, тогда как кристалл ципрофлоксацин малеата является безводным. Процессы дегидратации и плавления солей изучены методами термогравиметрии (ТГ) и дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК). Найдено, что в структуре ципрофлоксацин фумарата молекулы воды связаны с кристаллическим окружением в 1.8 раза сильнее, чем в исходном состоянии (чистый растворитель). Кристаллогидрат ципрофлоксацин адипата быстро теряет воду при повышении температуры и переходит в безводную форму, которая является термически стабильной до 243C. Для всех солей были проанализированы растворимость и скорость растворения в буферных растворах с физиологическими значениями pH (1.2 и 6.8). Показано, что при pH 1.2 скорости растворения ципрофлоксацин фумарата и ципрофлоксацин малеата превышают скорость растворения коммерческой формы препарата (ципрофлоксацин гидрохлорид). В среде с pH 6.8 ципрофлоксацин фумарат, ципрофлоксацин малеат и ципрофлоксацин адипат показывают существенное увеличение растворимости по сравнению с чистым лекарственным соединением (33, 20 и 7 раз, соответственно). Таким образом, новые кристаллические соли ципрофлоксацина с органическими противоионами могут быть использованы как перспективные лекарственные формы данного антибиотика. (Surov, A.O., Manin, A.N., Voronin, A.P., Drozd, K. V., Simagina, A. A., Churakov, A. V., Perlovich, G.L., Pharmaceutical salts of ciprofloxacin with dicarboxylic acids. Eur. J. Pharm. Sci. (2015) 77, 112–121.) На основании анализа литературы была создана база данных, включающая в себя температуры плавления молекулярных двухкомпонентных сокристаллов и индивидуальных соединений (727 сокристаллов). Получено, что для 55.3 % сокристаллов из анализируемой выборки температура плавления находится между температурами плавления индивидуальных веществ. В свою очередь, для 15.8 % сокристаллов температура плавления находится выше, а для 28.9 % - ниже температур плавления индивидуальных веществ. Показано, что для сокристаллов фармацевтического назначения наиболее часто встречаемая температура плавления соответствует интервалу между 140 и 170 С (25.2 % или 183). Получены корреляционные уравнения, связывающие температуры плавления сокристаллов и индивидуальных соединений для 30 активных фармацевтических ингредиентов и коформеров, что дает возможность предсказания сокристаллов с прогнозируемыми температурами плавления. Разработан подход для оценки термодинамических характеристик сублимации сокристаллов. Получены и проанализированы термодинамические функции образования 79 сокристаллов. Применен диаграммный метод для анализа изучаемых характеристик. Анализ распределения экспериментальных точек по секторам диаграммы показал, что наибольшее количество термодинамически стабильных сокристаллов располагается в секторе D (где основной движущей силой формирования сокристаллов является энтальпийный фактор). В этом секторе преимущественно располагаются сокристаллы со стехиометрией (1:1). (Perlovich G.L. Thermodynamic characteristics of cocrystal formation and melting points for rational design of pharmaceutical two-component systems. CrystEngComm (2015) 17, 7019 – 7028.) Проведен скрининг сокристаллов 4-гидроксибензамида (4-OHBZA) с некоторыми салицилатами (салициловая кислота (SA), 4-аминосалициловая кислота (PASA), ацетилсалициловая кислота (ASA), салицилсалициловая кислота (SSA)). Подтверждено образование двух сокристаллов: [SA+4-OHBZA] (1:1), [PASA+4-OHBZA] (1:1). Молекулы аспирина и салсалата не образуют сокристаллов с 4-OHBZA, хотя энергия кислотно-амидного синтона практически одинакова для всех гетеродимеров. Это указывает на важную роль вторичных взаимодействий при образовании двухкомпонентных сокристаллов. Экспериментально определены термодинамические параметры процесса сублимации сокристалла [SA+4-OHBZA] (1:1). Доказано, что сокристаллизация PASA с 4-OHBZA способствует стабилизации активного фармацевтического ингредиента (API) и предотвращает необратимый процесс декарбоксилирования PASA с образованием 3-аминофенола. Энтальпии сублимации сокристаллов были рассчитаны методом теории функционала плотности с проведением Бейдеровского анализа периодической электронной плотности. Расчетное значение для сокристалла [SA+4-OHBZA], хорошо согласуются с экспериментальным. Для сокристаллов [SA+4-OHBZA] и [PASA+4-OHBZA] общая энергия вторичных взаимодействий, образованных атомами гетеросинтонов и боковыми гидроксильными группами, составляет не менее 50% от энергии гетеросинтона. Для обоих сокристаллов атом кислорода боковой гидроксильной группы играет существенную структурообразующую роль и обуславливает контакты между соседними гетеродимерами. Введение заместителей в орто-положение к карбонильной группе салицилатов, препятствует образованию сокристаллов 4-OHBZA с салицилатами типа SSA и ASA. На примере сокристалла [SA+4-OHBZA] (1:1) показано, что повышение энтальпии сублимации сокристалла негативно сказывается на скорости растворения и равновесной растворимости. Сокристалл [PASA+4-OHBZA] (1:1) демонстрирует увеличение равновесной растворимости по сравнению с чистым активным фармацевтическим ингредиентом, тогда как значение скорости растворения практически не меняется. (Manin, A.N.; Voronin, A.P.; Shishkina, A.V.; Vener, M.V.; Churakov, A.V.; Perlovich, G.L. Influence of secondary interactions on the structure, sublimation thermodynamics, and solubility of salicylate:4-hydroxybenzamide cocrystals. Combined experimental and theoretical study. The Journal of Physical Chemistry B, (2015), 119(33), 10466-10477) Температурные зависимости давления насыщенного пара противотуберкулезного препарата этионамид и двух родственных соединений 2- and 4-пиридинкарботиоамидов были измерены методом переноса вещества инертным газом. Показано, что решающим фактором, влияющим на величины давления насыщенного пара, является образование внутри- и межмолекулярных водородных связей в кристаллических структурах изученных соединений. На основе полученных экспериментальных данных рассчитаны стандартные термодинамические функции сублимации при температуре 298.15 К. Найдена корреляция между энтальпиями сублимации и дескрипторами, характеризующими способность молекул изученных веществ к донорно-акцепторным взаимодействиям. Проведен сравнительный анализ энтальпий сублимации изученных 2- и 4-замещенных пиридина с опубликованными ранее результатами для родственных соединений с различными по химической природе заместителями. (Blokhina S.V., Sharapova A.V., Ol’khovich M.V, Volkova T.V., Perlovich G.L. Studying the sublimation thermodynamics of ethionamide and pyridinecarbothioamide isomers by transpiration method. Thermochimica Acta, (2015) DOI:10.1016/j.tca.2015.10.009) Растворимость биологически активных изоникотиноилгидразонов салиназида и ванилин изониазида в буферах (рH 2.0 и 7.4) и октаноле измерены в интервале температур 293.15-323.15 К. Из рассчитанных диаграмм кислотно-основных равновесий установлено, что в буфере c рН 7.4, соединения существует в молекулярной форме, тогда как в кислой области при рН 2.0 все молекулы протонированы. Изученные соединения в водных и спиртовых растворах обладают ограниченной растворимостью. Введение метокси-группы в бензольное кольцо салиназида и переход к структуре ванилин изониазида способствует понижению растворимости в буфере с рН 7.4 и октаноле и напротив повышению растворимости в буфере с рН 2.0. Рассчитаны энтальпии и энтропии растворения исследуемых соединений на основе анализа температурных зависимостей растворимости. Процессы растворения веществ охарактеризованы как энтальпийно определяемые. С помощью данных по растворимости и сублимации соединений рассчитаны термодинамические функции сольватации. С целью изучения липофильности веществ определены температурные зависимости коэффициентов распределения в системе буфер рН 7.4/октанол и рассчитаны термодинамические функции переноса. Установлено, что липофильность ванилин изониазида значительно ниже, чем салиназида. Корреляционное уравнение для биологически активных веществ и экспериментальные значения коэффициентов распределения использованы для предсказания растворимости изученных соединений в воде. (Blokhina S.V., Sharapova A.V., Ol’khovich M.V, Volkova T.V., Perlovich G.L. Solubility and Distribution of Salinazid and Vanillin Isoniazid in the Solvents Modeling Biological Media. J. Chem. Eng. Data. 2015, 60(11), 3175-3180.). Растворимость противотуберкулезного препарата этионамид и его структурных аналогов в буферных растворах, октаноле и гексане в диапазоне температур 293.15 − 313.15 К измерена с использованием метода изотермического насыщения. Все исследованные соединения имеют растворимость в водных растворах ни более 0.001 мольных долей. При этом растворимость в буфере рН 7.4 ниже, чем в pH 2.0 и октаноле. Растворимость исследованных соединений в водной среде увеличивается с ростом количества протонированных форм. Рассчитаны термодинамические функции растворения и сольватации изученных веществ в модельных растворителях. Показано, что процессы растворения для всех изученных систем являются энтальпийно-определяемыми. Значения энтальпии сольватации этионамида более экзотермичны по сравнению с изомерами пиридинкарботиоамида как в водных, так и органических растворителях. Установленное увеличение экзотермичности является результатом дополнительного эффекта дисперсионных взаимодействий этильного радикала с молекулами растворителя. На основе анализа дескрипторов, используемых для биологически активных веществ, показано, что молекулы этионамида обладают большей способностью к донорно-акцепторным взаимодействиям по сравнению с изученными пиридинтиокарботиоамидами.

Аннотация результатов, полученных в 2016 году
Проведены исследования липофильности и мембранной проницаемости противотуберкулезных лекарственных препаратов ряда фторхинолонов (норфлоксацин, ципрофлоксацин, энрофлоксацин и левофлоксацин). Объекты исследования, в водной среде представляют собой комбинацию заряженных и нейтральных молекулярных форм, что влияет на важные для их применения физико-химические и биологические свойства. Согласно полученным данным в порядке понижения липофильности изученные соединения располагаются в следующем порядке: энрофлоксацин > левофлоксацин > ципрофлоксацин > норфлоксацин. Установлено, что наиболее высокая липофильность энрофлоксацина среди изученных фторхинолонов является результатом уменьшения площади полярной поверхности молекул этого соединения. Коэффициенты распределения в системе октанол/буфер уменьшаются при низком значении кислотности водного раствора, где доминируют катионные частицы, по сравнению с физиологическим буфером, где основной является цвиттерионная форма молекул. Определена липофильность нейтральных форм молекул фторхинолонов, поскольку их избыток в физиологической среде является отрицательным фактором, приводящим к накоплению лекарства в окружении цитоплазмы. Полученные данные свидетельствуют о необходимости учета даже небольших концентраций нейтральных форм левофлоксацина в связи c их повышенной липофильностью по сравнению с другими изученными соединениями. Из полученных данных следует, что процессы перехода изученных лекарственных препаратов из водной фазы в органическую являются эндотермическими и сопровождаются понижением упорядоченности системы растворенное вещество - растворитель. Измерены коэффициенты проницаемости изученных фторхинолонов через искусственную фосфолипидную мембрану в модельных буферных растворах. Установлено, что мембранная проницаемость веществ понижается в следующей последовательности: ципрофлоксацин > энрофлоксацин > норфлоксацин> левофлоксацин. Полученные результаты свидетельствуют о лучшей проницаемости через липидный слой цвиттерионной молекулярной формы соединений по сравнению с катионной. Анализ экспериментальных данных позволяет сделать заключение, что соединения с более низкой растворимостью в водной среде характеризуются более высокими коэффициентами распределения и обладают лучшей мембранной проницаемостью. Установленная взаимосвязь структуры изученных фторхинолонов с растворимостью, липофильностью и мембранной проницаемостью может быть использована для рационального синтеза/дизайна биодоступных соединений этого класса. (Blokhina S.V., Sharapova A.V., Ol’khovich M.V, Volkova T.V., Perlovich G.L. Solubility, lipophilicity and membrane permeability of some fluoroquinolone antimicrobials. Eur. J. Pharm. Sci., 93, 2016, 29-37.) Измерено давление насыщенного пара лекарственных соединений ряда фторхинолона и установлена взаимосвязь молекулярной структуры веществ с величинами энергии кристаллической решетки. В качестве объектов исследования были использованы ципрофлоксацин, энрофлоксацин, норфлоксацин и левофлоксацин. Выполнено исследование полиморфизма изученных фторхинолонов. На основе анализа фазовых превращений норфлоксацина сделано заключение о его существовании в форме В. Выполненные исследования показали, что термограмма левофлоксацина соответствует плавлению α-, β-, γ-форм этого соединения. Установлено, что величины давления насыщенного пара веществ возрастают в ряду соединений ципрофлоксацин < энрофлоксацин < норфлоксацин < левофлоксацин и не превышают 0.04 Па. Анализ полученных данных показал, что все исследованные соединения имеют достаточно высокую энергию кристаллической решетки (132.6 - 159.9 кДж/моль) по сравнению с большинством органических веществ (<100 кДж/моль). Полученные результаты согласуются с рентгеноструктурными исследованиями кристаллических фаз фторхинолонов, особенностью которых является образование сеток водородных связей. Наиболее высокую энергию кристаллической решетки 159.9 кДж/моль имеет ципрофлоксацин, в котором карбоксильная группа ионизирована и молекулы существуют в цвиттерионной форме. В отличие от этого, карбоксильная группа остальных изученных фторхинолонов с более низкими энергиями кристаллических решеток 132.6 - 138.9 кДж/моль не депротонирована и образует внутримолекулярную водородную связь с соседним атомом кислорода. (Blokhina S.V., Sharapova A.V., Ol’khovich M.V, Perlovich G.L. Sublimation thermodynamics of four fluoroquinolone antimicrobial compounds. J. Chem. Thermodyn., 105, 2017, 37-43.) Проведен эксперимент по определению растворимости в широком температурном интервале противотуберкулезного лекарственного препарата второй линии - этионамида и его структурных аналогов 2-пиридинтиоамида и 4-пиридинтиоамида в фармацевтически значимых растворителях: буферных растворах pH 2.0 и pH 7.4 (моделирующих, соответственно, кислую среду желудка и плазму крови), октаноле и гексане (имитирующих мембраны кишечного эпителия и гематоэнцефалического барьера). На основании данных по растворимости соединений при различных температурах рассчитаны термодинамические параметры растворения, которые позволяют оценить движущие силы процессов. В исследованных системах установлена прямолинейная зависимость между энтальпийным и энтропийным термами энергии Гиббса растворения, при этом компенсационный эффект в буферах отличается от его проявления в октаноле, что свидетельствует о различии межмолекулярного взаимодействия в водном и органическом растворителе. Определены коэффициенты распределения соединений в системе буфер pH 7.4 / октанол, характеризующие их липофильность – свойство, крайне необходимое для оценки транспортных свойств лекарственных препаратов. Учитывая современные тенденции, направленные на разработку подходов для прогнозирования характеристик растворимости, для исследуемых соединений были предсказаны значения растворимости на основании значений липофильности и физико-химических дескрипторов HYBOT (Hydrogen Bond Thermodynamics). Сравнение экспериментальных и рассчитанных значений показало хорошую работоспособность предложенной модели для предсказания растворимости соединений ряда ароматических тиоамидов. (Volkova T.V., Blokhina S.V., Sharapova A.V., Ol’khovich M.V., Perlovich G.L. The solubility of ethionamide and structural analogues in buffer solutions, octanol and hexane at several temperatures. Thermochimica Acta, 2016, 640, 1-7.) Впервые определены важнейшие биофармацевтические параметры (растворимость и липофильность), характеризующие биодоступность противотуберкулезного препарата тиоацетазон. Рассчитаны термодинамические параметры растворения, сублимации, сольватации и распределения лекарственного соединения, а также выявлены движущие силы этих процессов. Установлено, что тиоацетазон плохо растворим в водных буферных растворах и имеет ограниченную растворимость в октаноле. Получены модельные параметры значений растворимости с использованием уравнений вант Гоффа и Апелблата. На основе экспериментальных данных по давлению насыщенного пара определена энергия кристаллической решетки исследуемого лекарственного препарата, которая вносит доминирующий вклад в процесс растворения, что обуславливает низкие значения растворимости. Измеренное значение коэффициента распределения тиоацетазона в модельной системе октанол/вода, равное 1.82, является оптимальным для адсорбции пероральных препаратов и демонстрирует наилучшее сродство лекарственного средства с липофильной средой. Знание полученных характеристик позволяет не только оценить биодоступность исследуемого соединения, но спрогнозировать пути и способы улучшения его фармакотерапевтического профиля. (Sharapova A., Ol’khovich M., Blokhina S., Perlovich G. Physico-chemical characterization antituberculosis thioacetazone: vapor pressure, solubility and lipophilicity. J. Chem. Thermodyn. Has been sent) Измерена растворимость противовоспалительного и антимикробного препарата сульфасалазин в буферных растворах, моделирующих среды желудочно-кишечного тракта и плазмы крови, а также фармацевтически значимых органических растворителях гексане и октаноле при различных температурах. Для исследования процессов прохождения через биологические мембраны были получены температурные зависимости коэффициентов распределения в системе октанол/буфер, как основного параметра, определяющего липофильность веществ. С использованием констант диссоциации рассчитано содержание молекулярных и ионизированных форм сульфасалазина в изученных буферных растворах. Обнаружено, что изменение кислотности водного раствора значительно влияет на растворимость и липофильность сульфасалазина, что связано с проявлением его протолитических свойств. Установлено, что растворимость незаряженных форм молекул сульфасалазина на три порядка ниже растворимости ионизированных форм. Исследование процессов распределения показало, что с повышением кислотности водной среды коэффициенты распределения сульфасалазина возрастают. На основе экспериментальных данных рассчитаны термодинамические функции растворения и распределения. Сделан вывод, что процесс растворения во всех изученных растворителях несамопроизвольный, эндотермический и энтальпийно определяемый. Полученные физико-химические свойства могут оказать существенное влияние на выбор оптимальной лекарственной формы сульфасалазина. Как установлено, данный препарат будет плохо всасываться в желудочно-кишечном тракте, поэтому его необходимо вводить парентерально. В случае перорального введения сульфасалазин должен быть тонко измельчен или подготовлен в виде твердой дисперсии для повышения его растворимости. (M.V. Ol’khovich, S.V. Blokhina, A.V. Sharapova, G.L. Perlovich. Sulfasalazine: dissolution and distribution in pharmaceutically relevant mediums. J. Chem. Eng. Data. Has been sent) Контроль полиморфизма является важным аспектом процесса разработки любого лекарственного соединения. На примере соли ципрофлоксацина с малеиновой кислотой, которая может быть использована для создания биодоступного противотуберкулезного препарата, показано, что существует три полиморфных модификации (форма I, форма II и форма III), а также моногидрат. На практике, наличие широкого спектра полиморфных форм может привести к нежелательным последствиям, связанным с тем, что термодинамически нестабильная полиморфная модификация, запущенная в производство, не будет соответствовать воспроизводимым характеристикам препарата. В связи с этим, были выращены и расшифрованы кристаллические структуры всех полиморфных модификаций соли ципрофлоксацина с малеиновой кислотой и изучены их свойства. Данная двухкомпонентная система является единственным примером среди солей фторхинолонов, для которой получены и описаны кристаллические структуры трех полиморфных модификаций. Обнаружено, что реакция образования соли в условиях механохимического синтеза имеет две стадии: на первом этапе быстро образуется метастабильная форма III, которая далее переходит в форму II. Форма I может быть получена только с использованием затравки, что указывает на высокий энергетический барьер процесса зародышеобразования рассматриваемой модификации. Термодинамическая стабильность полиморфных форм была оценена на основании экспериментальных данных по их растворимости и теплотам растворения. Установлено, что наиболее термодинамически стабильной модификацией является форма I. Форма II сравнима по термодинамической стабильности с формой I и лишь незначительно уступает ей по величине свободной энергии. В случае формы III, экспериментальные данные и результаты расчетов методами квантовой химии указывают на наименьшую термодинамическую стабильность. (Surov, A. O.; Churakov, A. V.; Perlovich, G. L. Three Polymorphic Forms of Ciprofloxacin Maleate: Formation Pathways, Crystal Structures, Calculations and Thermodynamic Stability Aspects. Cryst. Growth Des. 2016, DOI: 10.1021/acs.cgd.6b01277) На основе литературных данных, опубликованных автором в последнее время, проведен анализ процессов растворения плохо растворимых лекарственных соединений, принадлежащих к следующим классам: спиро- производные, производные бензойной кислоты, сульфонамиды, фенаматы и тиадиазолы. Основным критерием, используемым для анализа растворимости, являлось сравнение термодинамических характеристик процессов сублимации (состояние молекул в твердом теле) и сольватации (состояние молекул в растворе) при структурной модификации молекулы, выбранной в качестве «реперной». Для сравнения характеристик исследуемых процессов был применен совмещенный диаграммный метод, позволяющий получить полную информацию о термодинамическом состоянии молекул в кристалле и растворе. Показано многообразие термодинамических траекторий молекул при их структурной модификации (дизайне). Проведена оценка предельных значений растворимости рассмотренных классов соединений, которые возможно получить за счет структурной модификации веществ. Предложена классификационная схема плохо растворимых соединений, в основе которой лежит анализ лимитирующих стадий процессов растворения. Установлено, что для 50.7 % проанализированных соединений процессы растворения контролируются кристаллической решеткой, тогда как для оставшихся 49.3 % - сольватацией. Для всех рассмотренных соединений структурная модификация «реперной» молекулы приводила к улучшению растворимости только для 22.1 % веществ. Причем для этой группы, для 85 % соединений процессы растворения являются сольватационно контролируемыми, тогда как для оставшихся 15 % - контролируемы кристаллической решеткой. (Perlovich G.L. Poorly soluble drugs: disbalance of thermodynamic characteristics of crystal lattice and solvation. RSC Advances, 2016, 16, 77870-77886.) Синтезировано восемь производных сульфонамида. Методом переноса получены температурные зависимости давлений насыщенных паров и рассчитаны термодинамические функции процессов сублимации данных соединений. Методом насыщения были измерены температурные зависимости растворимости синтезированных веществ в буферном растворе с pH 7.4, 1-октаноле и 1-гексане. Методом дифференциально-сканирующей калориметрии были полечены термофизические характеристики (температуры и энтальпии плавления) процессов плавления выбранных молекулярных кристаллов. Проанализированы процессы переносов сольфонамидов из буфера в 1-октанол, из буфера в 1-гексан и из 1-гексан в 1-октанол. Изучено влияние структурного изменения молекул на термодинамические характеристики процессов сублимации, растворении и сольватации/гидратации в исследуемых растворителях. Получены корреляционные уравнения, связывающие термодинамические функции рассмотренных процессов с физико-химическими дескрипторами. (Perlovich G.L., Volkova T.V., Sharapova A.V., Kazachenko V.P., Strakhova N.N., Proshin A.N. Adamantane derivatives of sulfonamides: sublimation, solubility, solvation and transfer processes in biologically relevant solvents. Phys. Chem. Chem. Phys., 2016, 18, 9281-9294.) Была проведена оценка значений растворимости и энергий Гиббса растворения органических молекулярных кристаллов, исходя из расчётов термодинамических функций молекул в твёрдом состоянии, в газовой фазе и в растворе по методу теории функционала плотности на примере сокристаллов противотуберкулёзного соединения изониазида с дикарбоновыми кислотами. Проведён топологический анализ по Бейдеру и определены энергии межмолекулярных взаимодействий для сокристаллов изониазида. Установлено, что процесс растворения сокристаллов изониазида с дикарбоновыми кислотами состава (2:1) характеризуется выигрышем в энтальпии. Показано, что распространённые расчётные подходы для определения энтропии фазовых переходов недостаточны для теоретической оценки растворимости органических соединений. Была обнаружена корреляция между расчётными энтальпиями сублимации и полученными из эксперимента энергиями Гиббса растворения. На основании этой корреляции был сделан вывод о том, что относительно стабильный сокристалл изониазида с улучшенной растворимостью должен обладать энтальпией сублимации в пределах от 185 до 200 кДж/моль. Была проанализирована роль взаимодействий с участием второго компонента в устойчивости полученного сокристалла. Для бензойной и циннамовой кислоты наблюдается отсутствие ряда межмолекулярных взаимодействий, приводящих к более низкому значению энтальпии сублимации. Обнаружено, что энтальпия сублимации возрастает с удлинением углеводородной цепи коформера для сокристаллов с дикарбоновыми кислотами. (Voronin A.P., Perlovich G.L., Vener M.V. Effects of the crystal structure and thermodynamic stability on solubility of bioactive compounds: DFT study of isoniazid cocrystals. Computational and Theoretical Chemistry, 2016, 1092, 1–11.) Проведен экспериментальный многоступенчатый скрининг сокристаллов противотуберкулезного лекарственного соединения 4-аминосалициловой кислоты (PASA) с рядом коформеров (пиразинамид (PYR), никотинамид (NAM), изоникотинамид (iNAM), изониазид (IZN), кофеин (CAF) и теофиллин (TPH)). Выращены монокристаллы и расшифрованы кристаллические структуры сокристалла 4-аминосалициловой кислоты с изоникотинамидом ([PASA+iNAM] (2:1)) и метанольного сольвата с кофеином ([PASA+CAF+MeOH] (1:1:1)). Характерной особенностью кристаллов [PASA+CAF+MeOH] является отсутствие кислотно-пиридинового гетеросинтона между PASA и CAF. Молекулы метанола играют роль мостиков, связывая две молекулы компонентов сокристалла. В ходе исследования стабильности сокристаллов PASA было обнаружено, что сокристалл [PASA+CAF+MeOH] самопроизвольно переходит в несольватированную форму [PASA+CAF] (1:1). Структурная единица сокристалла [PASA+iNAM] (2:1) сформирована двумя видами гетеросинтонов: кислотно-пиридиновым и кислотно-амидным. Анализ баз данных показал, что данное сочетание синтонов впервые встречается в сокристаллах PASA. Исследование процесса растворения в воде установило, что сокристаллизация приводит к повышению растворимости PASA. Доказано, что при сокристаллизации происходит замедление перехода PASA в 3-аминофенол что, как следствие, должно привести к снижению интенсивности побочных эффектов. Три сокристалла PASA с INH, iNAM и NAM остаются стабильным в растворе дольше 24 часов. Таким образом, эти сокристаллы можно рекомендовать к проведению дальнейших исследований для оценки улучшения терапевтической активности. (Drozd K.V.; Manin A.N.; Churakov, A.V.; Perlovich, G.L. Drug-Drug Cocrystals of Antituberculous 4-Aminosalicylic Acid: Screening, Crystal Structures, Thermochemical and Solubility Studies. European Journal of Pharmaceutical Sciences, (2016). Has been sent) Получены новые сокристаллы лекарственного соединения бикалютамид с бензамидом и салициламидом в стехиометрии (1:1) и исследованы их кристаллические структуры. Найдено, что сокристаллы имеют схожую архитектуру упаковки и обладают близкими по величине энергиями кристаллических решеток. Результаты исследований сокристаллов методом дифференциальной сканирующей калориметрии показали, что сокристаллизация бикалютамида с бензамидом и салициламидом приводит к аномальному снижению температуры плавления соединения по сравнению с исходным бикалютамидом. Также было установлено, что в ряду двухкомпонентных кристаллов бикалютамида температура плавления линейно увеличивается с ростом ван-дер-Ваальсова объема молекул в ассиметричной единице сокристалла. Из данных по растворимости сокристаллов и исходных компонентов в хлороформе при различных температурах были определены стандартные термодинамические функции образования сокристаллов: энергия Гиббса, энтальпия и энтропия образования. Для изучаемых систем изменение энергии Гиббса образования характеризуется небольшими отрицательными значениями, что указывает на термодинамическую предпочтительность формы сокристалла по сравнению с чистыми исходными компонентами. Наибольший вклад в энергию Гиббса процесса вносит энтальпийная составляющая. Изменение энтропии процесса также имеет отрицательное значение. Таким образом, в процессе образования сокристалла наблюдается конкуренция между энтальпийным и энтропийным вкладами. Анализ кинетических зависимостей растворения сокристаллов бикалютамида в буферном растворе с pH 7.4 показал существенное увеличение содержания лекарственного соединения в растворе в течение первого часа эксперимента по сравнению с растворимостью исходного бикалютамида. При растворении сокристалла [бикалютамид + бензамид] максимальная наблюдаемая концентрация лекарственного соединения превышала растворимость базового соединения в 7 раз, тогда как для сокристалла [бикалютамид + салициламид] увеличение составило 5 раз. (Surov, A.O., Solanko, K.A., Bond, A.D., Bauer-Brandl, A., Perlovich, G.L. Cocrystals of the antiandrogenic drug bicalutamide: screening, crystal structures, formation thermodynamics and lattice energies. CrystEngComm. 2016, 18, 4818-4829.)